六味醒神顆粒治療肝硬化輕微型肝性腦病的臨床療效及其對(duì)血氨和內(nèi)毒素的影響?

馬玉珍，毛德文，覃艷新，莫鏡鄰，王明剛

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

肝性腦病是指肝功能嚴(yán)重?fù)p傷不能代償后代謝紊亂引起神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)出現(xiàn)的一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常癥狀［1］。根據(jù)其認(rèn)知功能障礙可分為顯性肝性腦病（overt hepatic encephalopathy，OHE）和隱匿性肝性腦病（covert hepatic encephalopathy，CHE）。CHE 又被稱為輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy，MHE），此類型臨床一般不易被發(fā)現(xiàn)，其主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能異常，可通過神經(jīng)電生理學(xué)檢查診斷。因?yàn)镸HE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床治療MHE 的手段也差強(qiáng)人意。本研究探討毛德文教授經(jīng)驗(yàn)方六味醒神顆粒通過調(diào)節(jié)內(nèi)毒素和血氨水平防治MHE 的作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料將廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科2018 年4～12 月收治的肝硬化MHE 患者52 例按隨機(jī)原則分成治療組和對(duì)照組各26 例。治療組中男16 例，女10 例；年齡30～65 歲，平均（58.5±7.8）歲。對(duì)照組中男14例，女12例；年齡35～65 歲，平均（59.2±6.3）歲。兩組患者性別、年齡等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本課題由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或其法定代理人簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)參照《肝硬化臨床診斷，中醫(yī)辨證和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》［2］，符合肝炎后肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝硬化Child-Pugh 分級(jí)均為A 或B 級(jí)；NCT-A 及SDT 同時(shí)或其中1 項(xiàng)異常者；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［3］及中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ) 證候部分》［4］GB/T16751.2-1997中痰濁上蒙證。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）有OHE 病史；2）有神經(jīng)心理方面疾病；3）近1 月內(nèi)服用中樞神經(jīng)抑制劑或鎮(zhèn)靜劑；4）酒精性肝硬化未戒酒者；5）近2 周內(nèi)有急性上消化道出血者；6）近2 周內(nèi)因使用利尿劑導(dǎo)致水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂者；7）體溫37.5℃以上者；8）伴隨嚴(yán)重心、肺、腎及腦部疾病者；9）文盲、半文盲和不合作者。

1.4 治療方法兩組患者均采用肝硬化常規(guī)支持治療，如抗病毒、護(hù)肝降酶、低蛋白飲食、禁酒、保持大便通暢等；治療組在常規(guī)支持治療基礎(chǔ)上口服六味醒神顆粒（膽南星20 g，白術(shù)15 g，石菖蒲20 g，茯神20 g，枇杷葉15 g，法半夏10 g，由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供），每日2 次，1 周為1個(gè)療程，治療2周。

1.5 觀察指標(biāo)比較兩組患者治療前后肝功能［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）］血氨及內(nèi)毒素水平；采用數(shù)字連接試驗(yàn)A（number connection test A，NCT-A）與數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（digital symbol test，DST）評(píng)估兩組患者治療前后認(rèn)知功能狀態(tài)，NCT：在一張紙上隨機(jī)將數(shù)字1～25 予以分散，記錄患者按照從小到大順序連線連接所有數(shù)字耗費(fèi)的時(shí)間，包括改正錯(cuò)誤的連接時(shí)間；DST：統(tǒng)計(jì)患者在90 s 內(nèi)寫出的數(shù)字相應(yīng)符號(hào)數(shù)，量化后以分表示。

根據(jù)《中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見（2013 年，重慶）》［5］評(píng)估兩組患者臨床療效：顯效：臨床癥狀明顯改善，血氨水平恢復(fù)正常，NCT-A 及DST 為正常值；有效：臨床癥狀有所緩解，血氨水平明顯下降，NCT-A 所需時(shí)間較前縮短，DST 評(píng)分較前升高；無(wú)效：臨床癥狀及血氨水平無(wú)明顯改善，且出現(xiàn)加重趨勢(shì)，NCT-A及DST仍為異常值。

總有效率（%）=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組1 例出現(xiàn)肝衰竭剔除，其余病例均完成2周觀察時(shí)限。

2.1 NCT-A 及DST 評(píng)分治療前兩組患者NCT-A及DST 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者NCT-A 縮短，DST 評(píng)分升高，且治療組改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者NCT-A及DST比較（）

表1 兩組患者NCT-A及DST比較（）

注：*表示與治療前比較，P＜0.05；#表示治療后與對(duì)照組比較，P＜0.05

2.2 肝功能（ALT、TBIL）治療前兩組ALT、TBIL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者ALT及TBIL均降低（P＜0.05），治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能比較（）

表2 兩組患者肝功能比較（）

注：*表示于治療前比較，P＜0.05）；#表示兩組治療后比較，P＜0.05

2.3 血氨及內(nèi)毒素水平治療前兩組血氨及內(nèi)毒素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組血氨及內(nèi)毒素水平均下降（P＜0.05），治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血氨及內(nèi)毒素水平比較（）

表3 兩組患者血氨及內(nèi)毒素水平比較（）

注：*表示與治療前比較，P＜0.05；#表示兩組治療后比較，P＜0.05

2.4 臨床療效治療組顯效、有效、無(wú)效及總有效率分別為15 例、9 例、2 例及92.3%（24/26），對(duì)照組分別為11 例、8 例、6 例及76.0%（19/25），總有效率治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

MHE 是肝硬化中后期常見的并發(fā)癥，因?yàn)槠潆[匿性強(qiáng)，不易被肉眼識(shí)別，是肝性腦病的亞臨床期，其治療常被忽視；一但進(jìn)展為OHE，則預(yù)后不佳，病死率極高。因此，有效防治MHE 可阻斷其進(jìn)展為臨床型肝性腦病。目前MHE 的治療手段有限，長(zhǎng)期口服乳果糖是目前首選治療方式之一，但由于長(zhǎng)期服用乳果糖容易出現(xiàn)口干黏膩和腹脹癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、脫水等一系列不良反應(yīng)［6-7］。從中醫(yī)角度看，MHE的主要病機(jī)是“脾胃虛弱，釀濁成痰，痰濁上蒙腦竅”，因其本身是虛癥引發(fā)的疾病，故長(zhǎng)期導(dǎo)瀉治療違反了中醫(yī)“虛虛之戒”的治療原則，療效及預(yù)后不佳［8］。

由于MHE 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前較為權(quán)威的是氨中毒學(xué)說，但針對(duì)病因治療效果不佳，因而近年來愈來愈多的專家研究發(fā)現(xiàn)MHE 的發(fā)生與內(nèi)毒素血癥、腸道微生態(tài)紊亂密切相關(guān)。由于肝臟發(fā)生失代償期受損后常并發(fā)門靜脈高壓，伴隨胃腸道黏膜淤血水腫，引起黏膜屏障受損，通過影響消化道蠕動(dòng)使其清除胃腸道致病菌的能力減弱，繼而刺激胃腸道內(nèi)的細(xì)菌過度增殖引發(fā)腸道功能及其生態(tài)紊亂，導(dǎo)致腸道內(nèi)產(chǎn)生的大量?jī)?nèi)毒素堆積，又被稱為“腸源性內(nèi)毒素血癥”［9-10］；同時(shí)腸道內(nèi)反復(fù)內(nèi)毒素堆積通過直接損害胃腸道黏膜之間的連接聯(lián)系，使得腸道內(nèi)正常菌群發(fā)生移位失調(diào)，胃腸道黏膜的通透性也因此升高，大量腸道內(nèi)內(nèi)毒素及細(xì)菌通過腸道黏膜發(fā)生易位，從腸道內(nèi)直接進(jìn)入門靜脈循環(huán)，加重肝臟功能損傷及腸源性內(nèi)毒素血癥，形成惡性循環(huán)［11-12］。內(nèi)毒素既可直接損害肝細(xì)胞，又可通過刺激單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-18、IL-6 等細(xì)胞因子，間接引發(fā)炎癥反應(yīng)，因IL-18 為促炎因子，可加重炎癥反應(yīng)對(duì)肝臟細(xì)胞造成的損害，IL-6 通過促進(jìn)血腦屏障介質(zhì)細(xì)胞增高血氨黏膜通透性，引發(fā)MHE［13-14］。

中醫(yī)并無(wú)MHE 之稱，就臨床表現(xiàn)為輕微的大腦認(rèn)知功能障礙，一般將其歸為“郁冒”“失眠”“不寐”等范疇；中醫(yī)認(rèn)為輕微型肝性腦病責(zé)之于脾胃虛弱，化生痰濕，釀痰成濁，上行于腦竅，進(jìn)而影響大腦認(rèn)知功能。本課題中六味醒神顆粒可快速緩解MHE-痰濁上蒙證引起的大腦認(rèn)知障礙；可除痰醒神、健脾祛濕固本，兼清肺下氣以克肝。其中石菖蒲合膽南星為君藥化痰去濁兼醒神；佐以白術(shù)、茯神健脾祛濕安神；枇杷葉清肺祛痰，以克亢逆之肝氣；法半夏降逆燥濕，既可助君藥?kù)钐敌焉瘢挚芍髌⑽干禋鈾C(jī)；君臣共奏，諸藥配伍可有效糾正MHE［15］。

近年愈來愈多研究表明，肝臟疾病的發(fā)生與腸道菌群及其腦部生理功能有不可分割的關(guān)系［16-17］，體現(xiàn)了“腸-腦軸”“腸-肝-腦軸”的相關(guān)理論［18-19］，SAMPSON 等［20］也提出腸道菌群一方面可直接影響血腦屏障、髓鞘、神經(jīng)形成及大腦成熟小膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)基礎(chǔ)發(fā)育進(jìn)程，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)功能活動(dòng)，獲取影響神經(jīng)功能活性肽的氨基酸；另一方面腸道菌群可通過血腦屏障作用調(diào)節(jié)大腦與外周細(xì)胞的活性肽信號(hào)交流，參與對(duì)腸道菌群信號(hào)的活動(dòng)響應(yīng)［21-22］，進(jìn)而改善大腦認(rèn)知功能，包括記憶、學(xué)習(xí)及思維能力等［23］。同時(shí)，研究表明，腸道菌群異常與多種肝病發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切，包括自身免疫性肝病、非酒精性脂肪肝、原發(fā)硬化性膽管炎、肝衰竭及肝硬化等［24］；其中肝硬化被認(rèn)為與腸道菌群變化密切相關(guān)［25］。本研究中治療組患者連續(xù)使用2 周六味醒神顆粒后患者內(nèi)毒素、血氨水平均降低，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明六味醒神顆粒一方面可通過降低大腦屏障的通透性，減少血氨對(duì)大腦的損傷作用；另一方面可調(diào)節(jié)腸道菌群，降低血氨和內(nèi)毒素水平，減少內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，有效抑制腸道炎癥反應(yīng)，進(jìn)而糾正輕MHE的大腦認(rèn)知功能障礙，具有推廣價(jià)值。