母乳、配方乳滲透壓及對嬰兒健康影響研究進展

賈宏信，蘇米亞，陳文亮，齊曉彥，揭 良

（光明乳業股份有限公司乳業研究院，上海乳業生物工程技術研究中心，乳業生物技術國家重點實驗室，上海 200436）

母乳是嬰兒的最佳食物，也是嬰兒配方食品開發的黃金標準。母乳滲透壓（286～319 mOsm/kg H2O）由于受血漿滲透壓的調控，相對來說處于穩定狀態。而嬰兒配方食品加工需要添加多種配料，特別是需要添加大量的礦物質，如果各原料的種類及配比不加以優化，極易生產出滲透壓過高的嬰兒配方食品。嬰兒如果較長時間食用高滲透壓配方乳，可能會損傷其腎臟功能[1-3]，引起各種胃腸道疾病[4-5]，甚至可能引起大腦損害[6]等。特別地，對早產兒而言，其相對于足月兒不但需要更多的營養支持，而且其腸道發育更不完善，這些都會使早產兒更易受到高滲透壓食物的傷害[7]。因此，為了給新生兒提供最佳的營養和生理健康，除了關注嬰兒配方的營養組成外，還需要特別關注配方的滲透壓，特別是早產兒配方的滲透壓。本文對母乳和配方乳滲透壓進行了系統分析，并梳理了高滲透壓喂養（以下簡稱高滲喂養）對嬰兒健康的影響，以便進一步深入了解高滲喂養與嬰兒健康的關系。

1 母乳滲透壓和嬰兒配方乳滲透壓及其影響因素

1.1 母乳滲透壓和嬰兒配方乳滲透壓

正常母乳的滲透壓約為300 mOsm/kg H2O（范圍286～319 mOsm/kg H2O）（圖1），且2000年以后報道的足月兒乳母的母乳滲透壓在不同國家不同地區都接近于 300 mOsm/kg H2O；另外，針對早產母乳滲透壓的報道十分有限，目前僅檢索到3 個報道，滲透壓數據分別為304、284 mOsm/kg H2O和285 mOsm/kg H2O（表1）。針對我國母乳的研究顯示，母乳滲透壓范圍為 292～299 mOsm/kg H2O[1,8]。一般而言，滲透壓大于300 mOsm/kg H2O的母乳或配方乳（液體配方或粉體配方按標準沖調后的乳液）可稱為高滲透壓母乳或配方乳，滲透壓在280～300 mOsm/kg H2O的母乳或配方乳可稱為等滲透壓母乳或配方乳。現有文獻報道的嬰兒配方乳或早產兒配方乳并不都處于等滲狀態（圖1），如報道的嬰兒配方乳（常規配方乳，0～6 個月嬰兒適用）滲透壓多在 310 mOsm/kg H2O左右[9-11]，個別配方乳的滲透壓達到了392 mOsm/kg H2O[9]；已知的10 個早產兒配方乳（0～6 個月嬰兒適用）的滲透壓有5 個處于250～285 mOsm/kg H2O 范圍，2 個處于306～315 mOsm/kg H2O范圍，3 個處于340～360 mOsm/kg H2O范圍[9-10,12-13]；另外，報道的6 個特殊配方乳（水解配方乳，0～6 個月嬰兒適用）的滲透壓分別為345、360、210、300、280 mOsm/kg H2O和320 mOsm/kg H2O[10]。以上配方乳的報道數據說明，喂食配方乳的嬰兒胃腸道存在高滲暴露的風險。早產兒和足月兒乳母的母乳滲透壓見表1。

圖 1 母乳和嬰兒配方乳滲透壓[1,8-24]Fig. 1 Osmolality of human milk and formula milk[1,8-24]

表 1 早產兒和足月兒乳母的母乳滲透壓Table 1 Osmolity of human milk from mothers of preterm and full-term infants

1.2 影響母乳或嬰兒配方乳滲透壓的因素

母乳或嬰兒配方乳的滲透壓主要受乳液中的礦物質（鈉、鉀等）、電解質、單、雙糖（乳糖等）、蛋白質、脂肪及維生素等影響[8,25-26]。母乳或嬰兒配方乳滲透壓主要包括晶體滲透壓和膠體滲透壓，其中晶體滲透壓占乳液總滲透壓的95%，而膠體滲透壓僅占5%[27]。乳液中的晶體滲透壓由鈉、鉀、鈣、氯等離子和葡萄糖等小分子晶體物質產生，而膠體滲透壓由蛋白質和脂質等高分子膠體物質產生，因此乳液中的滲透壓主要受晶體物質鈉、鉀、氯等及乳糖的影響。但是，對于母乳而言，其滲透壓受血液調控，正常情況下乳的滲透壓與血液滲透壓保持一致。由于正常嬰兒和成人的血漿滲透壓范圍為280～320 mOsm/kg H2O，且處于相對平衡狀態[28]，因此母乳滲透壓也處于相對平衡狀態（286～319 mOsm/kg H2O）。有研究顯示，不同分泌階段的母乳其營養組成（蛋白質、脂肪、碳水化合物、維生素和礦物質等 含量）存在顯著差異，但是其滲透壓在初乳、過渡乳、成熟乳之間并不存在差異性，說明母乳滲透壓受機體精準調控，以保持相對穩定[8]。而乳母機體的這種調控主要體現在母乳中引起晶體滲透壓的離子或小分子物質的濃度發生變化，如鈉、鉀、氯及乳糖等濃度的變化 （表2）。在母乳所有階段中，初乳階段的乳糖質量濃度最低，僅貢獻乳液滲透壓的63.3%，但是鈉、鉀質量濃度都處于最高水平，二者可貢獻乳液滲透壓的12.7%；到了過渡乳階段，乳糖質量濃度有所上升，乳糖貢獻于乳液的滲透壓比例上升至65.2%，此時鈉、鉀的質量濃度下降，鈉、鉀貢獻于乳液的滲透壓比例下降至10.1%；而到了成熟乳階段，乳糖質量濃度進一步上升，鈉、鉀的質量濃度進一步下降，最后乳糖對乳液的滲透壓貢獻比例為73.8%，而鈉、鉀對乳液的滲透壓貢獻比例下降至6.0%（僅為初乳貢獻比例的47.2%）。另外，不同泌乳期的母乳其氯質量濃度也不同，整體上，其質量濃度變化與乳糖的變化一致，表現為隨著泌乳期的延長而增大。因此，母乳中引起晶體滲透壓的離子或小分子物質（鈉、鉀、氯及乳糖）占母乳滲透壓的比例變化趨勢為：鈉、鉀對滲透壓貢獻比例隨泌乳期延長而下降，氯、乳糖對滲透壓貢獻比例隨泌乳期延長而上升，進而使母乳的滲透壓在不同泌乳期維持相對穩定。

嬰兒配方食品是母乳替代品，其主要由蛋白質、脂肪、碳水化合物（主要為乳糖和膳食纖維）、維生素 和礦物質等組成。基于滲透壓的特性（滲透壓的大小取決于溶質的質點數，溶質的質點數越多，滲透壓越大）[27]可知，嬰兒配方食品內的這些物質濃度越高，則配方乳的滲透壓越高。對嬰兒配方粉溶液內的營養物質來說，相同質量的各類營養物質，引起溶液滲透壓增大的能力從大到小依次為礦物質＞碳水化合物＞蛋白質＞脂肪[11,26]。需要注意的是，以上滲透壓貢獻不但受各物質 相對分子質量（相同質量提供質點數多少）的影響，還受這些物質在乳液中的含量及狀態影響，如蛋白質易形成膠體、脂肪易聚集為脂肪粒、維生素含量低、不溶于水或微溶于水等都會降低它們對滲透壓的貢獻。另外，同類別原料引起溶液滲透壓增大的能力表現為：水解蛋白＞非水解蛋白；蔗糖＞乳糖＞低聚半乳糖＞低聚 果糖＞聚葡萄糖＞麥芽糊精＞多聚果糖[11,29]。

表 2 母乳及嬰兒配方乳的滲透壓及對應鈉、鉀、氯和乳糖的含量[19]Table 2 Osmotic pressure and contents of sodium, potassium, chlorine and lactose of human milk and formula milk[19]

1.3 母乳或嬰兒配方乳滲透壓的測定

滲透壓是溶液的一個固有性質，凡是溶液都有滲透壓，滲透壓的大小與溶液中溶質的分子或離子總數（質點數）成正比。滲透壓常用體積滲透濃度或質量滲透濃度表示，其單位分別為mOsm/L和mOsm/kg H2O[26,30]。理論上，可以通過計算溶液內溶質的質點數來計算溶液的滲透壓。表2沒有列出乳液內所有物質的準確質點數（濃度和滲透壓毫克分子），這是因為乳液組分復雜，含有多種礦物質、維生素、蛋白質等[31-32]，這些物質有的以離子形式存在，有的與其他物質之間相互作用，如乳液內鈉、鉀、氯都以離子形式存在，乳糖以一水化合物形式存在；但是鈣、鎂、磷等物質并不都是以離子形式存在于乳液內，如酪蛋白膠束中存在鈣、鎂、磷，α-乳白蛋白與鎂結合、乳鐵蛋白與鐵結合的物質，乳脂肪以乳脂肪球存在，脂溶性維生素被乳脂肪包裹，寡糖與蛋白質形成糖蛋白等[33]， 都使乳液內質點數的準確計算存在一定的困難。由表2數據可知，乳液內的鈉、鉀、氯和乳糖形成的質點數貢獻了乳液滲透壓的絕大部分（80%及以上），其中僅乳糖對乳液滲透壓的貢獻比例就超過60%（初乳中乳糖對滲透壓的貢獻比例最低，約63%），因此可以通過測定乳液中以上4 種物質的滲透壓來初步估計乳液的滲透壓。現實中，如果要準確測定乳液的滲透壓，還需要用到滲透壓儀，目前常用冰點滲透壓儀直接測定溶液的質量滲透濃度以表示溶液的滲透壓[34]，而不是測定溶液的體積滲透濃度，此方法可以減少測定體積滲透濃度受溫度、大氣壓的影響。對于一種溶液來說，體積滲透濃度和質量滲透濃度存在以下關系[26,30]。

式中：O體積為體積滲透濃度/（mOsm/L）；O質量為質量滲透濃度/（mOsm/kg H2O）；ρ為溶劑的密度/（kg/L）；V0為溶劑的體積/L；V1為溶質在溶劑中的體積/L。

式中：ρ水為溶液中水的質量濃度/（kg/L）。

2 滲透壓與嬰兒健康

2.1 滲透壓與嬰兒胃食管反流

胃食管反流（gastroesophageal reflax，GER）是指胃內容物反流入食管，甚至口咽部分，分為功能性GER和病理性GER[35]。引起GER的原因有：嬰兒食管下端括約肌發育不全及協調能力差、食管蠕動反常、胃排空 延遲等[4]。其中胃排空延遲被證明與喂食食物的滲透壓有關，如Yigit等[7]利用同種母乳營養強化劑強化母乳，根據強化劑添加量（半劑量、全劑量）的不同獲得具有不同滲透壓的母乳，并研究它們對于早產兒胃排空的影響，發現母乳營養強化劑添加量越高其滲透壓越高，嬰兒的胃排空時間越長。同樣，Pascale等[36]研究發現，嬰兒喂食高滲嬰兒配方乳（滲透壓539 mOsm/L），3 h后胃平均殘余量為30.5%，而喂食兩種低滲配方乳（滲透壓分別為204 mOsm/L和211 mOsm/L）的嬰兒，3 h后嬰兒胃平均殘余量分別為3.7%和0。

高滲溶液延長胃排空時間會相應延長嬰兒可能發生GER的時間，使嬰兒GER發生率提高。Sutphen等[37]研究發現，對具有GER病的嬰兒分別喂服質量分數5%葡萄糖溶液（297 mOsm/kg H2O）、10%葡萄糖溶液（594 mOsm/kg H2O）和10%葡萄糖聚合物溶液（180 mOsm/kg H2O），觀察其餐后2 h總GER時間，結果發現10%葡萄糖溶液喂養嬰兒的總GER時間顯著長于5%葡萄糖和10%葡萄糖聚合物喂養的嬰兒，其GER時間分別為28.6、12.0 min和12.6 min。Tolia等[4]研究發現，餐后1 h內，高滲透壓酪蛋白配方乳（300 mOsm/kg H2O）、 低滲透壓豆基配方乳（240 mOsm/kg H2O）和水解乳清蛋白配方乳（248 mOsm/kg H2O）喂養的嬰兒胃排空比例分別為39.7%、44.6%和48.5%；發生GER的比例分別為20.39%、17.68%和16.34%。以上研究表明，高滲喂養會影響嬰兒的胃排空時間，進而影響其GER發生率。總之，高滲喂養會導致食物在嬰兒胃內的滯留時間延長，給機體發生GER創造了更多的機會，最終使嬰兒GER的發生率提高，因此不建議進行高滲喂養嬰兒。

2.2 滲透壓與嬰兒壞死性小腸結腸炎

壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒尤其是早產兒常見的腸道疾病之一，目前其病因及發病機制尚不清楚。研究顯示，妊娠期短和/或低出生體質量、配方乳喂養、腸道菌群失調、使用H2受體阻滯劑治療GER和抗生素暴露等都是新生兒NEC相關的危險因素[38-39]。在中國新生兒中，約有7.1%為早產兒，而早產兒中低出生體質量者NEC的發生率為2.50%，極低出生體質量者NEC的發生率為4.53%[38]。早產兒的腸道發育不成熟，腸道運動能力差，進食高滲食物時可能會導致腸黏膜受損，進而發生NEC[40]。1975年，Book[5]和Sántulli[41]等報道了高滲喂養會導致新生兒的NEC發生率偏高，Book等[5]研究證實配方乳滲透壓為650 mOsm/L 喂養的嬰兒其NEC發生率（87.5%）顯著高于滲透壓為359 mOsm/L喂養的嬰兒（25%）。1976年，美國兒科學會公布了嬰兒配方奶粉滲透壓標準，建議嬰兒配方奶粉的滲透壓不應超過400 mOsm/L（近似滲透壓為450 mOsm/kg H2O）[10]。

根據有關高滲喂養對嬰兒NEC和整體疾病的影響[5,42-45]可知（表3），目前僅有Book等[5]研究證實了高滲透壓配方乳喂養會導致早產兒NEC發生率偏高，而且滲透壓越高其NEC發生率越高，但是該研究存在一定的局限性：1）所用的配方都為高滲透壓配方，無母乳對照組，且配方乳滲透壓高達650 mOsm/L；2）臨床人群規模較小，每組僅8 人。因此，其研究的可信性結論可能為配方乳喂養會導致早產兒NEC發生率偏高。因為更大人群的臨床實驗或觀察研究[42-45]表明，利用營養強化母乳（滲透壓326～451 mOsm/kg H2O）喂養早產兒，早產兒的NEC發生率都遠低于Book等[5]所報道的發生率。特別是Thoene等[43]報道的酸化水解蛋白強化母乳（326 mOsm/kg H2O）喂養的早產兒NEC發生率遠高于具有更高滲透壓的非酸化完整蛋白強化母乳（385 mOsm/kg H2O）和完整蛋白 強化母乳（385 mOsm/kg H2O）喂養的早產兒，說明配方乳組成對新生兒NEC發生率的作用遠大于其滲透壓的作用。

表 3 高滲喂養對嬰兒NEC和整體疾病的影響Table 3 Effect of hypertonic feeding on NEC and overall disease in infants

2.3 滲透壓與嬰兒腎臟健康

嬰兒的腎小球及腎小管的功能尚未成熟，新生兒出生時腎小球濾過率比較低，為成人的1/4，早產兒更低，3～6 個月時為成人的1/2，6～12 個月時為成人的3/4，故不能有效排出過多的水分和溶質[46]。另外，新生兒由于髓袢短、尿素形成量少以及抗利尿激素分泌不足，使濃縮尿功能不足，嬰兒每排出1 mmol溶質需水1.4～2.4 mL，而成人僅需0.7 mL[46]，對于健康的嬰兒，其最大濃縮尿液的滲透壓只有成人的一半，即只能達到700 mOsm/kg H2O[26]。因此，如果喂養嬰兒的乳液滲透壓高，則會造成嬰兒的腎臟負荷增加，而這種乳液也可能具有高的腎負荷。腎負荷是指乳液在體內完全代謝后，通過尿液排出的總溶質顆粒數目。對于乳液而言能在體內產生腎負荷的物質，主要指各種蛋白質和電解質，乳液腎負荷也可以通過經驗公式計算，乳液腎負荷/（mOsm）＝4×蛋白質量濃度/（g/L）+總電解 質/（mEq/L）[26]。乳液內的電解質顆粒數不但是影響乳液滲透壓的主要因素，而且是直接影響乳液腎負荷的主要因素，且二者之間為正相關。因此，嬰兒進行高滲喂養會對其腎臟造成不良影響，且乳液的滲透壓越高，造成的不良影響越高[1-3]。當嬰兒進行高滲喂養時（＞300 mOsm/kg H2O），其尿液中早期腎小球損傷標志物——微量白蛋白和早期腎小管損傷標志物——視黃醇結合蛋白含量顯著高于等滲喂養組，這一現象在高滲母乳喂養[2]和高滲配制乳喂養[1]中都已得到證實，說明高滲母乳喂養對嬰兒腎臟有損傷。同時研究表明[1,3]，嬰兒在進行等滲喂養（260～299 mOsm/kg H2O）時，母乳喂養和配制乳喂養的嬰兒其尿液微量白蛋白、視黃醇結合蛋白的檢驗結果并不存在顯著差異，說明配方乳的等滲喂養對于保護嬰兒腎臟具有非常重要的意義。

3 結 語

母乳是一種營養全面、能滿足新生兒生長發育的最佳食物，其復雜的營養組成隨泌乳期的改變而變化，但是其滲透壓一直處于相對穩定狀態。這說明，非等滲的母乳可能不利于嬰幼兒的生長發育。研究顯示，市售的嬰兒配方食品或特殊配方食品存在高滲透壓配方，這提示不同月齡的嬰兒配方食品其營養組分需要更精細的調整，同時也提示嬰兒配方食品的開發還需要進一步從生理功能上模擬母乳。嬰兒配方乳滲透壓的近母乳化模擬，理論上可以通過精準調整配方乳中的所有物質來實現，而鈉、鉀、氯及乳糖的含量是影響嬰兒配方乳滲透壓的主要因素，因此對于嬰兒配方乳滲透壓的調整，較為便捷的方式為調整這4 種物質在配方乳中的含量，特別是調整乳糖的含量，因為配方乳中乳糖的含量高（是鈉、鉀、氯的百倍以上），對于配方乳滲透壓貢獻比例最大（＞60%），通過配方中乳糖的微調即可實現配方乳滲透壓的較大變化（質量濃度1 g/L的乳糖水溶液滲透壓約為30 mOsm/kg H2O）。

嬰兒（特別是早產兒）因其特殊性，對其開展大規模、嚴格意義上的對照臨床實驗研究很難，但是從有限的臨床證據中可以得出：高滲喂養會延長食物在嬰兒胃內的滯留時間，增加嬰兒發生GER的機率；同時高滲喂養還會導致嬰兒早期腎小球損傷標志物——微量白蛋白和早期腎小管損傷標志物——視黃醇結合蛋白含量升高，損害嬰兒的腎臟健康。然而，已有的臨床數據并不支持高滲喂養與嬰兒NEC的發生存在明確的相關性，而是支持配方組成對于NEC的影響遠高于其滲透壓的影響。因此，未來還需要進一步開展高滲透壓飲食與嬰兒健康關系的相關研究，為配方食品的開發、新生兒喂養等提供理論支持。