不同的內(nèi)膜準備方案在高齡患者凍融胚胎移植周期中的應(yīng)用比較

趙善飛

【摘要】 目的：分析高齡患者凍融胚胎移植周期中實施3種不同內(nèi)膜準備方案的效果差異。方法：回顧性分析2018年1月-2020年1月在本院實施凍融胚胎移植治療的高齡不孕癥患者共計392個周期的臨床資料，依據(jù)子宮內(nèi)膜準備方案不同將其分成促排卵周期組（n=122）、自然周期組（n=106）以及激素替代周期組（n=164）。對比三組患者D3胚胎占比、囊胚占比、優(yōu)質(zhì)胚胎率、移植胚胎數(shù)量、轉(zhuǎn)化當天子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率、胚胎種植率以及流產(chǎn)率。結(jié)果：三組D3胚胎占比、囊胚占比、優(yōu)質(zhì)胚胎率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組移植胚胎數(shù)量、轉(zhuǎn)化當天子宮內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組臨床妊娠率、胚胎種植率及流產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：促排卵周期、自然周期以及激素替代周期準備方案在高齡患者凍融胚胎移植中均能發(fā)揮一定效果，在臨床實際應(yīng)用中需結(jié)合患者具體情況制定相應(yīng)的準備方案。

【關(guān)鍵詞】 移植周期 凍融胚胎 高齡 內(nèi)膜準備方案 流產(chǎn)率

Comparisons of Different Intimal Preparations in Advanced Patients Following the Frozen Embryo Transfer Cycle/ZHAO Shanfei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： -133

[Abstract] Objective： To analyze the effects of three different intimal preparations in advanced patients following the frozen embryo transfer cycle. Method： The clinical data of 392 cycles of advanced infertile patients who received frozen embryo treatment in our hospital from January 2018 to January 2020 were retrospectively analyzed. according to different endometrial preparation regimens， they were divided into ovulation induction cycle group （n=122）， natural cycle group （n=106） and hormone replacement cycle group （n=164）. The proportion of D3 embryo proportions， blastocyst proportions， high-quality embryo rate， embryos transferred， endometrial thickness upon transfer， clinical pregnancy rate， embryo implantation rate and abortion rate in the three groups were compared. Result： There were no significant differences in the proportion of D3 embryos， blastocyst proportion and high-quality embryo rate among the three groups （P>0.05）. There were no significant differences in the number of embryos transferred and endometrial thickness on the day of transformation among the three groups （P>0.05）. There were no significant differences in clinical pregnancy rate， embryo implantation rate and abortion rate among the three groups （P>0.05）. Conclusion： All of the ovulatory induction cycle， natural cycle and hormone replacement cycle preparations produce certain effects in the frozen embryo transfer for advanced patients， therefore， the proper intimal preparations shall be chosen according to patients actual conditions.

[Key words] Transfer cycle Frozen embryo Advanced Intimal preparations Abortion rate

First-authors address： Maoming Peoples Hospital， Maoming 525000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.031

伴隨人類輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，冷凍胚胎移植技術(shù)已經(jīng)在臨床得到有效推廣和應(yīng)用。實施該項技術(shù)可降低體外受精-胚胎移植并發(fā)癥，或者是對于擬實施植入前遺傳學檢測、內(nèi)膜暴露于過高的雌激素水平以及新鮮周期內(nèi)膜異常而影響容受性，需要實施冷凍移植的患者，可提升患者累積妊娠率，改善其精神壓力[1]。當前，臨床常用的冷凍胚胎移植內(nèi)膜準備方案主要包含促排卵周期方案、自然周期方案以及激素替代周期方案，不同的內(nèi)膜準備方案均存在相應(yīng)優(yōu)點，但目前臨床對于該如何合理地選擇內(nèi)膜準備方案尚無統(tǒng)一結(jié)論[2]。提高冷凍胚胎移植妊娠率的重點在于確保子宮內(nèi)膜和胚胎的同步性以及提升子宮內(nèi)膜容受性。為此，本次研究對2018年1月-2020年1月在本院開展凍融胚胎移植治療的392個周期高齡患者臨床資料實施回顧性分析，研究過程以及研究結(jié)果現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月-2020年1月在本院實施凍融胚胎移植治療的392個周期高齡患者的臨床資料。納入標準：（1）全部患者經(jīng)臨床診斷均符合不孕癥診斷標準，并實施凍融胚胎移植治療[3];（2）不孕癥患者夫妻染色體均無異常;（3）女性年齡均≥35歲。排除標準：（1）伴有其他慢性疾病，例如糖尿病等;（2）機體肝腎功能存在明顯異常;（3）伴有嚴重心腦血管疾病;（4）存在子宮嚴重畸形、宮腔粘連以及內(nèi)膜病變情況[4];（5）復(fù)發(fā)性流產(chǎn);（6）反復(fù)胚胎種植失敗。按照子宮內(nèi)膜準備方案不同將其分成促排卵周期組（n=122）、自然周期組（n=106）以及激素替代周期組（n=164）。

1.2 方法 （1）促排卵周期組：在患者月經(jīng)周期第4～5天時開始使用來曲唑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H19991001，規(guī)格：2.5 mg/片）進行口服治療，5 mg/d，持續(xù)使用5 d，在月經(jīng)周期第9～10天依據(jù)卵泡大小適當添加小劑量尿促性腺激素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團麗珠制藥廠，批準文號：國藥準字H10940097，規(guī)格：75 U/支，）進行治療，藥物使用劑量在75～150 U

之間，當卵泡直徑≥17 mm，并且子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm時，使用8 000 U人絨毛膜促性腺激素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團麗珠制藥廠，批準文號：國藥準字H44020673，規(guī)格：2 000 U/支）進行肌肉注射，開展超聲檢查，在排卵開始后可添加黃體支持，排卵當天屬于0 d，在第3天時實施卵裂期胚胎移植或者是在第5天時開展囊胚移植。（2）自然周期組：在患者月經(jīng)周期第2～3天時開展超聲檢查和實驗室基礎(chǔ)內(nèi)分泌檢查，檢查結(jié)果均提示無異常情況后，在月經(jīng)第8～11天時開始使用超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育狀態(tài)，同時結(jié)合雌激素、促黃體生成素以及孕酮水平判斷具體排卵日期，并在排卵日添加黃體支持，排卵日當天屬于0 d，在第3天實施卵裂期胚胎移植或者是在第5天時開展囊胚移植。（3）激素替代周期組：在月經(jīng)周期第2～5天時開展超聲檢查和實驗室基礎(chǔ)內(nèi)分泌檢查，檢查結(jié)果均提示無異常情況后，開始使用戊酸雌二醇片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批準文號：國藥準字J20171038，規(guī)格：1 mg/片）進行口服治療，藥物使用劑量4～6 mg/d。依據(jù)患者子宮內(nèi)膜厚度合理調(diào)整藥物使用劑量，在用藥12～14 d后，并且子宮內(nèi)膜厚度超過8.0 mm時，可添加黃體支持轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，轉(zhuǎn)化當天屬于0 d，在第3天時實施卵裂期胚胎移植或者是在第5天時開展囊胚移植。（4）全部胚胎在實施常規(guī)受精后，觀察受精和胚胎發(fā)育情況，依據(jù)胚胎形態(tài)學對胚胎進行分級：第3天時已經(jīng)發(fā)育成7～9個細胞，并且碎片率低于25%的胚胎屬于優(yōu)質(zhì)胚胎;第5天時評分≥3BB級或是第6天時評分≥4BB級的囊胚屬于優(yōu)質(zhì)囊胚[5]。全部胚胎均實施玻璃化冷凍以及復(fù)蘇，患者在移植胚胎后，分別在移植后2、4周時開展兩次隨訪，在移植2周后，若血清人絨毛膜促性腺激素水平超過30 mIU/mL時，明確屬于生化妊娠;在移植4周后，超聲檢查提示宮腔內(nèi)出現(xiàn)明顯孕囊屬于臨床妊娠[6]。對于臨床妊娠的患者需持續(xù)隨訪到妊娠終止或是分娩結(jié)束后。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較三組D3胚胎占比、囊胚占比、優(yōu)質(zhì)胚胎情況。（2）比較三組移植胚胎數(shù)量以及轉(zhuǎn)化當天子宮內(nèi)膜厚度。（3）比較三組臨床妊娠、胚胎種植以及流產(chǎn)發(fā)生情況。妊娠率=（妊娠周期數(shù)/全部移植周期數(shù)）×100%;胚胎種植率=（著床胚胎數(shù)/正常胚胎移植數(shù)）×100%;流產(chǎn)率=（流產(chǎn)周期數(shù)/全部臨床妊娠周期數(shù)）×100%[7]。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，三組間比較采用方差分析;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組D3胚胎占比、囊胚占比、優(yōu)質(zhì)胚胎情況比較 三組D3胚胎占比、囊胚占比、優(yōu)質(zhì)胚胎率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 三組移植胚胎數(shù)量及轉(zhuǎn)化當天子宮內(nèi)膜厚度比較 三組移植胚胎數(shù)量、轉(zhuǎn)化當天子宮內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 三組臨床妊娠率、胚胎種植率以及流產(chǎn)率比較 三組臨床妊娠率、胚胎種植率以及流產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

凍融胚胎移植技術(shù)主要是指在獲得胚胎后所實施的一種相關(guān)的輔助生殖技術(shù)。通常而言，若患者在實施試管嬰兒助孕技術(shù)后，能夠獲得一定數(shù)量的卵子，當卵子與精子完成受精后，即可獲得較多的胚胎。但是在進行胚胎移植時不可能將全部的胚胎均移植到女性子宮內(nèi)，會增加女性多胎風險。因此對于在該周期無法進行移植的胚胎，需使用冷凍技術(shù)使其處于休眠狀態(tài)，若患者該周期未能成功妊娠或者是想再次妊娠時，即可將冷凍的胚胎進行復(fù)蘇處理，待其獲得全部活性后，再將其移植到女性子宮內(nèi)，仍然能夠成功獲得妊娠[7-8]。凍融胚胎移植技術(shù)是否能夠取得成功，主要受到子宮內(nèi)膜質(zhì)量的影響，因此在實施凍融胚胎移植治療前需進行相應(yīng)措施準備內(nèi)膜，盡量使子宮內(nèi)膜厚度同胚胎發(fā)育呈同步化，增強內(nèi)膜容受性，進而為胚胎移植提供有效保障[9]。

臨床凍融胚胎移植周期準備方案較多，其中常用的主要包含促排卵周期方案、自然周期方案以及激素替代周期方案。在劉杰等[10]研究中，其分析高齡女性凍融胚胎移植周期中實施不同的內(nèi)膜準備方案效果差異，研究發(fā)現(xiàn)自然周期組臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率依次是22.95%、16.22%、14.28%;促排卵周期組臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率依次是23.68%、14.28%、33.33%;人工周期組臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率依次是24.58%、16.44%、34.09%。三種不同方式在上述指標方面比較無明顯差異，因此其認為在進行子宮內(nèi)膜準備方案選擇時，需依據(jù)患者實際情況進行合理選擇。本次研究中，在D3胚胎占比、囊胚占比、優(yōu)質(zhì)胚胎率方面，三組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。在移植胚胎數(shù)量以及轉(zhuǎn)化當天子宮內(nèi)膜厚度方面，三組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。促排卵周期組臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率依次是40.98%、26.36%、16.00%;自然周期組臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率依次是37.74%、24.48%、15.00%;激素替代周期組臨床妊娠率、胚胎種植率、流產(chǎn)率依次是39.02%、22.00%、18.75%，三組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。分析結(jié)果可知，來曲唑?qū)儆诘谌枷慊敢种苿軌蝻@著抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，在促排卵周期中應(yīng)用來曲唑可對直接作用于卵巢，進而促進卵泡生長，提升排卵率[11-12]。另外，其所形成的內(nèi)源性孕激素、雌激素能夠促進更加接近自然周期黃體期的子宮內(nèi)膜環(huán)境，促進胚胎著床，降低早期流產(chǎn)率[13]。自然周期是完成胚胎同子宮內(nèi)膜協(xié)同發(fā)育，提升妊娠率的有效方式[14]。自然周期方案中，子宮內(nèi)膜內(nèi)分泌準備階段是處于發(fā)育期的卵泡形成內(nèi)源性的甾體激素，通過監(jiān)測內(nèi)源性黃體生成素峰值或是排卵時間，可了解胚胎移植時間[15]。該過程通常無須使用藥物干預(yù)，僅利用超聲監(jiān)測明確排卵時間即可，可一定程度上避免使用藥物而出現(xiàn)的不良反應(yīng)[16]。但是該種方案同樣存在一定缺點，其排卵有不確定性，會引起卵泡未破裂黃素化或是卵泡發(fā)育異常情況，一般周期取消率偏高。激素替代周期是通過給予外源性雌孕激素模擬女性正常月經(jīng)周期激素的分泌模式，常用于排卵障礙的患者，該方案的優(yōu)點是可以提前確定胚胎解凍移植的時間，所以部分生殖中心為了方便工作會安排大部分患者使用此方案，但高齡女性身體機能降低，服用較大劑量雌激素時可能會出現(xiàn)惡心、頭暈、嘔吐等副作用，或者增加血管靜脈血栓的風險[10]。

綜上所述，在高齡患者凍融胚胎移植周期中實施促排卵周期方案、自然周期方案以及激素替代周期方案，均能達到良好的干預(yù)效果。但在臨床應(yīng)用過程中需依據(jù)患者實際情況實施子宮內(nèi)膜方案準備，確保患者能夠獲得最佳子宮內(nèi)膜厚度，提升容受性，進而提高移植成功率。

參考文獻

[1]王蕾，顏曉紅，林莉，等.高齡不孕患者降調(diào)節(jié)后激素替代內(nèi)膜準備方案對凍融胚胎移植周期妊娠結(jié)局的影響[J].吉林大學學報（醫(yī)學版），2020，46（4）：810-815.

[2]陳海嘯，任建枝，蔡嘉力，等.降調(diào)節(jié)聯(lián)合激素替代內(nèi)膜準備方案在凍融胚胎移植中非子宮內(nèi)膜異位癥人群的應(yīng)用[J].中華生殖與避孕雜志，2020，40（11）：881-886.

[3]謝幸，孔北華等.婦產(chǎn)科學[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：298，249.

[4]劉景瑜，朱穎春，孔娜，等.薄型子宮內(nèi)膜患者凍融胚胎移植周期17β雌二醇、人絕經(jīng)期促性腺激素及他莫昔芬三種內(nèi)膜準備方案臨床結(jié)果比較[J].生殖醫(yī)學雜志，2018，27（2）：112-116.

[5]戢開麗，黎淑貞，婁娟，等.不同細胞數(shù)的卵裂期胚胎囊胚培養(yǎng)及凍融后單囊胚移植結(jié)局[J].中外女性健康研究，2020，3（5）：25-42.

[6]楊柳，趙翠，張祥，等.降調(diào)節(jié)聯(lián)合激素替代凍融胚胎移植周期中不同內(nèi)膜轉(zhuǎn)化時間對反復(fù)種植失敗患者臨床結(jié)局的影響[J].生殖與避孕，2016，36（11）：892-896，922.

[7] Xie D，Chen F，Xie S Z，et al.Artificial Cycle with or without a Depot Gonadotropin-releasing Hormone Agonist for Frozen-thawed Embryo Transfer：An Assessment of Infertility Type that Is Most Suitable[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology（Medical Science），2018，38（4）：626-631.

[8]左慧君，夏雷震，伍瓊芳.傾向評分匹配比較PCOS患者應(yīng)用降調(diào)節(jié)激素替代與單純激素替代方案準備內(nèi)膜的療效[J].生殖醫(yī)學雜志，2020，29（9）：1204-1209.

[9]張寧，陳姍姍，楊文秀.芬嗎通聯(lián)合用藥改善多囊卵巢綜合征患者凍融胚胎移植周期子宮內(nèi)膜血流及妊娠結(jié)局的研究[J].生殖醫(yī)學雜志，2017，26（7）：699-704.

[10]劉杰，鄭潔，雷亞蘭，等.高齡婦女凍融周期胚胎移植策略的選擇及對妊娠結(jié)局的影響.中國婦幼保健.2019，34（10）：2334-2337.

[11]范曉玲，王蕾，張亞鳳，等.用自然周期方案、激素替代周期方案準備內(nèi)膜的助孕治療者短時和過夜培養(yǎng)凍胚的移植結(jié)局觀察[J].山東醫(yī)藥，2016，56（35）：5-8.

[12]王薇，袁月，楊婷，等.人絨毛膜促性腺激素改善反復(fù)種植失敗患者凍融周期子宮內(nèi)膜厚度及血流的研究[J].中華生殖與避孕雜志，2018，38（10）：837-841.

[13]尹軼莎，李秋圓，陳圓輝，等.自然周期凍融胚胎移植使用絨促性素誘發(fā)排卵后不同胚胎移植時間臨床結(jié)局比較[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2020，36（7）：510-514.

[14]王力，周雪源，聞姬，等.不同黃體支持方案在人絨毛膜促性腺激素誘發(fā)排卵自然周期凍融胚胎移植中的臨床結(jié)局分析[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2017，36（4）：280-282，290.

[15]田海清，門鴻芹，張萌，等.自然周期與激素替代周期的凍融胚胎移植方案對單胎妊娠新生兒結(jié)局的影響研究[J].中國全科醫(yī)學，2020，23（21）：2673-2677.

[16]張敏，姜宏.卵巢正常反應(yīng)患者拮抗劑方案新鮮胚胎移植與全胚冷凍后首次凍融胚胎移植的臨床結(jié)局比較[J].實用醫(yī)學雜志，2020，36（1）：74-78.

（收稿日期：2021-03-03） （本文編輯：劉蓉艷）