鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑治療射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭的療效及預(yù)后分析

鄭黃生，周炳鳳

（安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 合肥 230000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各類心臟疾病的終末狀態(tài)，發(fā)病率高、住院率高、病死率高。據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2019概要》顯示中國有860萬慢性心衰患者，并且人數(shù)在不斷增加[1]。射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是指射血分?jǐn)?shù)低于40%的心力衰竭，藥物治療是改善患者生活質(zhì)量、延長生存期的重要而關(guān)鍵的措施。研究顯示[2]，無論患者是否合并糖尿病，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑（sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor，SGLT-2i）達(dá)格列凈均能顯著降低患者心血管死亡率及心衰住院風(fēng)險，且不良事件發(fā)生率低。目前我國關(guān)于SGLT-2i在慢性心衰患者的臨床應(yīng)用的報道較少，本研究共選取147例慢性HFrEF患者，在標(biāo)準(zhǔn)HFrEF藥物上加用SGLT-2i達(dá)格列凈治療，通過對患者臨床相關(guān)資料的分析，旨在探究對于HFrEF患者的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月～2019年10月在合肥市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科門診及住院的伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者147例。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組73例，對照組74例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]制定的HFrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)：有心力衰竭的癥狀和體征且左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；②紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ級；③估算腎小管濾過率（eGFR）≥45 ml/（min·1.73 m2）；④年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重的肝腎等臟器障礙者；②瓣膜性心臟病者；③對本研究治療手段存在禁忌證者；④合并急慢性感染性疾病者；⑤急性失代償性心衰者；⑥篩選前1個月發(fā)生過ACS、消化道大出血、腦血管意外，實施過PCI、心臟搭橋手術(shù)者；⑦依從性差。本研究經(jīng)合肥市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理協(xié)會批準(zhǔn)，所有患者或家屬均簽署臨床研究知情同意書。兩組性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、既往病史、實驗室指標(biāo)、超聲心動圖、NYHA心功能分級、2型糖尿病及標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭用藥情況等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 治療前兩組一般資料比較[，n（%）]

表1 治療前兩組一般資料比較[，n（%）]

表1 （續(xù)）

1.2 方法 對照組給予標(biāo)準(zhǔn)心衰藥物治療方案，觀察組在標(biāo)準(zhǔn)心衰藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用達(dá)格列凈（美國阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg/片），起始劑量為5 mg/d，1周劑量倍增至10 mg/d，維持劑量為10 mg/d，兩組均治療12個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價方法 ①主要觀察指標(biāo)：以心血管死亡或因心衰再住院為主要不良終點事件，以失訪或治療后12個月仍無終點事件發(fā)生為截尾數(shù)據(jù)，統(tǒng)計兩組患者治療12個月內(nèi)主要不良終點事件、因心衰再住院事件的累計比例，并依據(jù)伴或不伴2型糖尿病提前預(yù)設(shè)亞組，比較亞組間主要不良終點事件發(fā)生率；②生化、心臟彩超及生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)：比較兩組治療前與治療12個月后NT-proBNP水平、左室射血分?jǐn)?shù)及左室舒張末期內(nèi)徑、6分鐘步走試驗距離及明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表評分的變化情況；③比較兩組治療期間不良事件的發(fā)生率，包括低血糖、酮癥酸中毒、低血壓、泌尿系統(tǒng)感染、高鉀血癥、急性腎損傷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件分析，計量資料符合正態(tài)分布者以（）表示，行t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)和（%）表示，行χ2檢驗（條件不滿足時應(yīng)用Fisher確切概率法），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用Kaplan-Meier生存分析繪制生存曲線，使用單因素Cox回歸分析計算危險比（HR）及95%置信區(qū)間（CI），評估變量與主要結(jié)局的關(guān)聯(lián)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不良終點事件發(fā)生情況比較 兩組均失訪6例，與對照組比較，SGLT-2i達(dá)格列凈使主要不良終點事件相對風(fēng)險降低了40%[HR=0.60，95%CI（0.37～0.99），P=0.046]，其中因心衰再住院事件[HR=0.56，95%CI（0.31～0.99），P=0.047]的發(fā)生率低于對照組。在心力衰竭不伴2型糖尿病亞組中，主要不良終點事件發(fā)生率[HR=0.58，95%CI（0.28～1.23），P=0.155）低于對照組，心力衰竭伴2型糖尿病亞組中，主要不良終點事件發(fā)生率[HR=0.62，95%CI（0.32～1.23），P=0.173]也低于對照組，但均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,見圖1。

圖1 各組Kaplan-Meier曲線比較

圖1 （續(xù)）

2.2 兩組血漿NT-proBNP、心臟彩超指標(biāo)比較 治療后，兩組NT-proBNP、LVEF、LVEDD均得到改善（P＜0.05），但兩組改善效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后6分鐘實驗步走距離和MHFQL評分均較治療前改善，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2、表3。

表2 兩組血漿NT-proBNP、心臟彩超指標(biāo)比較（）

表2 兩組血漿NT-proBNP、心臟彩超指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05，與對照組治療后比較，cP＞0.05

表3 兩組生活質(zhì)量指標(biāo)比較（）

表3 兩組生活質(zhì)量指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組藥物治療12個月比較，bP＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生情況比較 兩組均未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒事件，兩組發(fā)生低血壓、高鉀血癥、泌尿系統(tǒng)感染、急性腎損傷、低血糖事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良事件的發(fā)生率比較（n）

3 討論

SGLT-2i是一種非胰島素依賴機制的新型降糖藥，近些年研究顯示，SGLT-2i[4-6]能降低2型糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險，并且其心血管獲益已經(jīng)逐漸擴展到了非2型糖尿病人群中，真正使得SGLT-2i有望成為治療心力衰竭的明星藥物。

國內(nèi)SGLT-2i在心力衰竭領(lǐng)域的研究甚少，且多局限于2型糖尿病合并心功能不全患者中[7-9]，在慢性心衰不合并糖尿病的臨床應(yīng)用研究更為少見。本研究經(jīng)通過12個月隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)SGLT-2i達(dá)格列凈使主要不良終點事件相對風(fēng)險降低了40%，使因心力衰竭再住院事件相對風(fēng)險降低了44%，與DAPA-HF研究結(jié)果基本相一致，但在心血管死亡事件中結(jié)果出現(xiàn)了偏倚，DAPA-HF研究顯示達(dá)格列凈使因心血管死亡相對風(fēng)險降低了18%，本項研究兩組心血管死亡率無明顯差異，未能證明達(dá)格列凈能降低心血管死亡風(fēng)險，而亞組分析得出在伴或不伴2型糖尿病不同的背景降低主要不良終點事件趨勢一致，且亞組生存曲線已出現(xiàn)明顯的分離，但均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于本研究納入研究對象過少，終末期心力衰竭患者比例過多，隨訪時間過短所致。本研究標(biāo)入組患者基線根據(jù)指南要求接受心衰藥物，包括心衰治療“金三角”用藥ACEI/ARB（96%）、β 受體阻斷劑（86%）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（71%），并且根據(jù)患者癥狀、體征、體重滴定使用利尿劑（90%），有42%的患者使用了血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑（ARNI），在如此標(biāo)準(zhǔn)的心衰治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，無論其合不合并2型糖尿病均能進一步降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險，更具有臨床使用意義。也為HFrEF心衰患者帶來新的選擇和希望，同時也提示SGLT-2i在心力衰竭應(yīng)用的獲益機制與可能抑制交感系統(tǒng)與RASS無關(guān)。

本項研究隨訪還發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組患者各項心功能指標(biāo)LVEF、LVEDD及血清NT-proBNP改善效果與標(biāo)準(zhǔn)治療組無明顯差異，說明在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈并不能進一步逆轉(zhuǎn)左心室的重構(gòu)而包麗雯等[10]研究采用評估心臟形態(tài)和功能最精確的心臟核磁共振影像技術(shù)，在6個月的治療觀察期間，證實了SGLT-2i恩格列凈治療2型糖尿病合并冠心病患者能顯著減小左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），Singh JSS等[11]研究同樣采用心臟核磁共振影像技術(shù)，卻發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療1年后未能逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，故在SGLT-2抑制劑是否能逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)存在爭議，未來期望能有大規(guī)模的隨訪時間更長的研究來證實。在改善心力衰竭患者生活質(zhì)量指標(biāo)上，本研究顯示達(dá)格列凈組在6分鐘步走試驗距離及明尼蘇達(dá)心力衰竭量表評分上改善明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，這與Nassif ME等[12]研究結(jié)果基本一致。

目前，SGLT-2i常見的不良反應(yīng)有泌尿生殖系統(tǒng)感染、低血糖、酮癥酸中毒、高鉀血癥、低血壓等。作為降糖藥，多項研究顯示[13-15]，SGLT2i單藥治療不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險，在與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時低血糖發(fā)生風(fēng)險增加。本研究僅出現(xiàn)1例低血糖事件，發(fā)生在2型糖尿病患者使用達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素降糖方案治療。SGLT-2i由于滲透性利尿出現(xiàn)低血壓事件在使用中并不常見而且其導(dǎo)致的糖尿病酮癥酸中毒主要發(fā)生在1型糖尿病患者，本研究顯示兩組之間低血壓事件發(fā)生率無明顯差異，而且兩組均未出現(xiàn)酮癥酸中毒事件發(fā)生[16]。余急性腎損傷、泌尿系統(tǒng)感染、高鉀血癥等不良事件反應(yīng)發(fā)生率相較于對照組并無顯著增長，其總體安全性較好。

綜上所述，無論是否合并2型糖尿病，在HFrEF標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上應(yīng)用SGLT-2i達(dá)格列凈能進一步降低患者的心血管死亡或因心衰再住院風(fēng)險，并能提高患者的生活質(zhì)量，且具有良好的安全性及有效性。但目前其獲益機制目前尚不明確，需要大量的研究去探索。本研究為單中心前瞻性研究，樣本量較小，且隨訪時間短，無法回答長期安全性及有效性問題，未來隨著有更多關(guān)于SGLT-2i在心力衰竭研究的開展，上述問題可能會得到解決。