卵巢畸胎瘤相關抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎3例報告并文獻復習

李全榮， 戴偉超， 王 芳， 陳佩芳

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是近年來比較受關注的一種自身免疫性腦炎。2007年，Dalmau等[1]在12例卵巢畸胎瘤并發精神行為異常患者的血清和腦脊液中分離出抗NMDAR抗體并首次命名。59%的抗NMDAR腦炎患者合并不同部位的畸胎瘤，其中95%為卵巢畸胎瘤[2]，手術切除畸胎瘤結合免疫治療有較好的療效。本研究總結3例卵巢畸胎瘤相關性抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，并結合國內外相關文獻進行分析，以期提高對該病的認識。

1 病例介紹

1.1一般資料 3例中，例1年齡28歲，從發病至確診時間為63 d，無明顯誘因，發病前有畏冷、寒戰、發熱等前驅癥狀。例2年齡19歲，從發病至確診時間為94 d，在情緒誘因下發病，無明顯前驅癥狀。例3年齡15歲，從發病至確診時間為40 d，在情緒誘因下發病，無明顯前驅癥狀。3例均有精神癥狀，其中例1和例2有抽搐及癲癇發作。

1.2診斷標準 抗NMDAR腦炎診斷標準[3]：(1)具有≥1種臨床癥狀(行為認知障礙、語言障礙、記憶障礙、癲癇、運動障礙、意識障礙、自主神經功能紊亂、低通氣)。(2)腦脊液中抗NMDAR抗體陽性。

1.3方法 回顧3例患者的發病誘因、前驅癥狀、臨床表現、輔助檢查、治療及預后，結合近年國內外相關文獻進行分析總結。

1.4結果 3例患者平均年齡20.67歲，從發病至確診平均時間為65.67 d， 2例術前經機械通氣支持。3例頭顱MRI檢查均未見異常，腦電圖、腫瘤標記物及腦脊液和血清抗NMDAR抗體檢查結果見表1。3例患者均先接受免疫治療，其中例1和例2 病情較重，使用丙種球蛋白聯合激素治療，并進行血漿置換，效果欠佳，出現昏迷；例3癥狀較輕，僅接受激素治療，仍時有精神癥狀。3例接受免疫治療后病情未明顯改善，即行手術治療(例1和例2行雙側附件切除術，例3行左側卵巢囊腫剝除術)，術后病理均為卵巢畸胎瘤，術后繼續行免疫治療，例1和例3預后良好，例2病情較重，仍處于昏迷狀態。

表1 3例卵巢畸胎瘤相關性抗NMDAR腦炎患者檢查結果Tab.1 Examination results of 3 cases of ovarian teratoma-associated anti-NMDAR encephalitis

2 討 論

抗NMDAR腦炎是一種新型的邊緣葉腦炎，越來越多研究顯示，該病與卵巢畸胎瘤相關[4]。由于卵巢畸胎瘤內含有異位表達的NMDAR亞基，刺激機體產生特定抗體，并作用于神經元上的NMDAR，導致多巴胺和谷氨酸調節失衡，從而產生精神癥狀和運動障礙[5]。但目前該病的發病機制尚存在爭議。研究發現，NMDAR表達于卵巢畸胎瘤的鱗狀上皮細胞內，神經組織中無NMDAR表達[6]。本研究3例患者術后均在病理切片中找到成熟的腦組織，提示卵巢畸胎瘤的腦組織可能與疾病的發生有關。由于技術限制，筆者醫院目前尚無法檢測腫瘤中NMDAR的表達。

抗NMDAR腦炎多發于12～45歲，發病年齡中位數為21歲，男女比例1∶4，臨床表現復雜多樣，86%的患者有發熱、頭痛等前驅癥狀，隨后出現精神行為異常、癇性發作、言語/運動障礙等[7]。本研究3例均有精神異常表現，其中例1有前驅癥狀，主要表現為畏冷、寒戰、發熱和全身酸痛；另2例首發癥狀表現為記憶力下降、精神萎靡、失眠，隨后出現精神異常。因該病臨床表現缺乏特異性，多數患者首診于精神科，延誤了治療，導致病程延長，甚至病情加重，影響了預后。本研究3例從出現癥狀到確診時間均較長，平均65.67 d，2例為外院轉入，因中樞性通氣功能不足分別行氣管插管及氣管切開機械輔助通氣。可見該病如能盡早確診，及時切除腫瘤，可改善預后。

抗NMDAR腦炎患者可通過頭顱MRI、腦電圖、腦脊液及血清抗NMDAR抗體檢測診斷，但頭顱MRI及腦電圖表現均無特異性，約55%的患者頭顱MRI有異常表現，表現為脫髓鞘改變、側腦室旁的腦白質變性、急性播散性腦脊髓炎樣改變等[8]。部分患者發作時可出現異常腦電圖，常表現為額、顳慢波或δ波，有時可監測到癲癇樣放電，但均無特異性。抗NMDAR抗體檢測特異性高，腦脊液和血清抗體檢測的敏感性分別為100%和85%，且抗體滴度與臨床癥狀的嚴重程度相關，尤其是腦脊液中的抗體滴度[9]。但因較多醫院未開展抗NMDAR抗體檢測，診斷困難。本研究中，3例患者頭顱MRI檢查均未發現異常，2例腦電圖異常，2例腦脊液中抗體滴度較高，病情較重，與上述文獻一致。臨床上對于有精神癥狀的年輕女性，神經科及婦科醫生需警惕該病的可能，建議篩查血清及腦脊液抗NMDAR抗體，并完善胸部和腹部CT及超聲檢查。

研究顯示，合并卵巢腫瘤的腦炎患者，免疫治療聯合手術切除者預后較未手術及無腫瘤者好，且早期手術者的預后較晚期手術者好[10]。本研究3例均行腹腔鏡卵巢腫物剝除術或附件切除術聯合免疫治療，2例因病情較重，使用一線聯合二線免疫治療后效果欠佳，例1手術后精神癥狀逐漸好轉，例2術后癥狀無改善，考慮與手術較晚有關，例3使用一線免疫治療后精神癥狀好轉，手術切除腫瘤后癥狀消失。可見手術時機的選擇對于患者預后至關重要。研究顯示，該病復發率為10%～20%[11]，多數復發癥狀較初次發作輕，且與抗體滴度呈正相關。因此，患者疾病恢復后仍需監測抗體滴度，并隨訪有無腫瘤復發。