兒童抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎7例臨床分析

陳麗婷， 林 希， 施曉容， 鄭愛東

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種免疫介導炎癥反應的中樞神經系統疾病，多見于年輕人，兒童也不少見。本病的發生與腫瘤有一定相關性，特別是卵巢畸胎瘤[1-2]。主要臨床癥狀為癲癇發作、精神行為異常、不自主動作、言語障礙、不同程度意識障礙以及睡眠障礙等，腦脊液或血清抗NMDAR抗體陽性，部分患者病情進展迅速，嚴重者可危及生命，治療方式以免疫治療和切除腫瘤為主[3]。該病臨床表現復雜多樣，容易誤診為顱內感染、難治性癲癇或精神疾病等[4-5]，延誤最佳治療時機。若患者能得到早診斷、早治療，則預后較好[6]。現回顧性分析2015年7月-2019年7月收治的7例抗NMDAR腦炎患兒的臨床資料，總結診治經驗，便于早期診治，避免延誤治療。

1 對象與方法

1.1對象 7例中，男童3例，女童4例，發病年齡為29～166個月，入院時發病時間為2～18 d。

符合以下3條可診斷抗NMDAR腦炎[7]：(1)快速起病(病程<3個月)，臨床表現至少具備以下6項主要癥狀中的1項，包括：精神行為異常或認知功能障礙，語言功能障礙(連續的強迫言語、言語減少、緘默)，癲癇發作，運動障礙/不自主運動，意識水平下降，自主神經功能障礙或中樞性低通氣。(2)腦脊液抗NMDAR抗體陽性。(3)排除其他可能病因，如病毒性腦炎、腦腫瘤、代謝性疾病、藥物中毒等。本研究經醫院倫理委員會批準，患兒家屬均知情同意。

1.2方法 收集患兒的臨床資料，包括一般資料(性別、年齡、發病時間)、臨床癥狀(首發癥狀、病程中累積的癥狀)、輔助檢查(腦脊液常規、生化、腦脊液和血清抗NMDAR抗體、視頻腦電圖、顱腦磁共振以及全腹彩超)、治療效果和轉歸以及隨訪情況。

2 結 果

2.1臨床癥狀 首發癥狀：癲癇發作4例，精神行為異常2例，不自主運動1例。臨床癥狀：癲癇發作6例，其中部分性發作3例，部分性發作合并驚厥持續狀態1例，部分性發作合并全面性發作1例，全面性發作1例；精神行為異常6例(表現為煩躁不安、大喊大叫、易激惹、胡言亂語、咬人)；不自主動作5例(表現為不自主扭轉身體或肢體，抽動、咂嘴、咀嚼樣動作，不自主張口、伸舌)；言語障礙6例(表現為言語少、緘默、言語不清、表達障礙、找詞困難)；肢體運動障礙2例(表現為無法行走、行走不穩)；意識障礙6例(表現為嗜睡、神志朦朧、淺昏迷)；自主神經功能紊亂(表現為中樞性低通氣、睡眠紊亂、大小便失禁、尿潴留)；其他癥狀包括發熱、頭痛、嘔吐、皮膚瘙癢以及口腔、喉部不適。7例中，合并支氣管肺炎1例，合并肺炎支原體肺炎1例。神經系統體征陽性4例，表現為雙側腱反射亢進對稱、閉目難立征陽性，四肢肌張力增高。7例患兒病程中出現的主要癥狀均累積≥3個，無單一癥狀者。

2.2輔助檢查 (1)實驗室檢查(表1)。7例均行腦脊液常規檢查以及抗NMDAR抗體測定。常規檢測結果異常4例，其中細胞數升高4例(30×106～95×106L-1)，微量蛋白升高1例(0.79 g/L)，氯化物下降2例(116～117 mmol/L)，葡萄糖升高1例(4.22 mmol/L)。腦脊液抗NMDAR抗體均陽性，滴度范圍為1∶1～1∶320。4例行血清抗NMDAR抗體檢查，陽性2例(滴度1∶10)。(2)顱腦MRI檢查。7例均行顱腦MRI檢查，檢查時間距發病5～33 d，結果示右額葉病灶1例(患兒3)，右側顳角旁顳葉及小腦蚓部病變1例(患兒7)，其余5例均正常(圖1)。(3)視頻腦電圖檢查。7例均行視頻腦電圖檢查，異常4例，正常3例；背景活動偏慢3例，δ慢波活動3例，極度δ刷1例，陣發性快波節律1例，枕區缺乏α優勢節律1例。(4)腫瘤篩查。7例均行全腹彩超檢查，均未發現腫瘤。

表1 7例抗NMDAR腦炎患兒輔助檢查結果Tab.1 Results of auxiliary examination of anti-NMDAR encephalitis in 7 subjects

NMDAR：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體。A：右側額葉FLAIR像呈稍高信號(患兒3)；B：右側顳角旁顳葉FLAIR像呈高信號(患兒7)。圖1 2例抗NMDAR腦炎患兒顱腦MRIFig.1 Brain MRI of anti-NMDAR encephalitis in 2 subjects

2.3治療轉歸與隨訪情況 7例均予一線免疫治療，具體方案如下：甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈沖擊15～20 mg/(kg·d),連用3 d，改用2 mg/(kg·d)靜脈滴注(靜滴)，連用4 d，共3周，后改用潑尼松片2 mg/(kg·d)口服治療，根據病情，3～6個月減停。靜脈注射丙種球蛋白治療1 g/(kg·d)，共 2 d。因一線免疫治療4周無效改二線免疫治療3例，具體方案如下：利妥昔單抗(375 mg/m2)靜滴，每周1次，連用4周；環磷酰胺(10 mg/kg)靜滴，連用2 d，2周1次，共4～5個月。其他對癥治療包括抗癲癇、降顱壓以及康復治療等。1例先予利妥昔單抗治療無效后，予環磷酰胺治療；另2例因經濟原因直接予環磷酰胺治療。2例復發者分別予一線免疫治療后3個月(停用潑尼松2 d)和11個月(停用潑尼松7個月)病情復發。具體見表2。

表2 7例抗NMDAR腦炎患兒治療與預后Tab.2 Treatment and prognosis of anti-NMDAR encephalitis in 7 subjects

3 討 論

Dalmau等于2007年首次發現抗NMDAR腦炎見于卵巢畸胎瘤患者[8]，該病也見于不患有卵巢畸胎瘤的成人以及兒童的各年齡階段。文獻報道，女性發病率較高[1,9]，但也有學者認為無明顯性別差異[3]。本研究7例中，女童4例，男童3例，未見性別差異。可能與樣本量、種族、區域以及不同年齡階段等因素有關。抗NMDAR腦炎易合并腫瘤，年齡越小，發生率越低，<12歲兒童的發生率<6%[10]。本研究中7例患兒均未檢出腫瘤，但為避免漏診，需定期進行腫瘤篩查。

抗NMDAR腦炎主要由表達于神經元細胞膜表面的NMDAR抗體與相應的NMDAR結合，誘導其內化和交聯，可逆性下調NMDAR的表達，使其功能下降，從而出現相關臨床表現[11]。目前，大多認為NMDAR抗體來自鞘內合成[12-13]。本研究中，7例患兒腦脊液抗NMDAR抗體均陽性，4例行血清抗NMDAR抗體檢測的患兒2例陽性，且腦脊液抗體滴度高于血清抗體滴度，也支持抗體鞘內合成的觀點。

抗NMDAR腦炎表現形式多樣，首發癥狀以癲癇發作、精神行為異常最常見[9,14]，且均累積3個以上抗NMDAR腦炎的主要臨床癥狀，無單一癥狀患兒[3]，本研究結果與之一致。因此，對于以癲癇發作或精神行為異常為首發癥狀的兒童，病情發展出現多個抗NMDAR腦炎的主要癥狀時，需高度警惕該病可能，及時完善相關抗體檢測，以便盡早確診。

文獻報道，抗NMDAR腦炎患兒腦電圖異常者占半數以上，甚至高達83.0%～92.5%，多表現為慢波活動，少數存在癲癇波，極度δ刷少見，存在極度δ刷的均為重癥患兒[3,9,15]。本研究7例患兒均行視頻腦電圖檢查，其中4例(57.14%)異常，表現為廣泛或局灶慢波活動，僅1例(患兒7)出現極度δ刷，其病情危重且一線免疫治療效果差。本研究腦電圖異常率較文獻報道低，可能與樣本量較小及患兒病情危重程度、腦電圖檢測時機和檢測持續時間有關。

抗NMDAR腦炎患者顱腦MRI異常率為38%～50%，主要累及顳葉、額葉、枕葉和頂葉，部分病灶亦見于基底節、丘腦、胼胝體、腦干、小腦等[3,9,16]。本研究中，7例均行顱腦MRI檢查，異常者2例(25%)，病灶主要位于額葉、顳葉和小腦。異常檢出率低可能與檢測時機的選擇有關。因抗NMDAR腦炎早期以功能性損傷為主[17]，一般不造成細胞腫脹和死亡，早期MRI檢查敏感性低。

目前，抗NMDAR腦炎以免疫治療為主，甲潑尼龍琥珀酸鈉、丙種球蛋白、血漿置換為一線治療，二線治療有利妥昔單抗、環磷酰胺等[10]。利妥昔單抗是一種嵌合性單克隆抗體，通過細胞介導和補體介導的細胞毒性作用，清除B淋巴細胞和表達CD20的漿母細胞，同時減少細胞因子的生成，抑制T細胞功能。環磷酰胺能夠抑制DNA合成，阻斷T和B淋巴細胞發育，抑制細胞和體液免疫[18]。二線免疫治療主要用于復發、重癥或一線免疫治療效果差的患者[19]。至于何時啟動二線治療，目前意見尚不統一。有學者認為，開始一線免疫治療后4周，如病情無明顯改善可予二線免疫治療[20]；也有研究認為，一線免疫治療后14 d，改良Rankin量表評分≥3分可考慮二線免疫治療[3]。因利妥昔單抗和環磷酰胺均能抑制體液和細胞免疫，若一線免疫治療無效，建議盡早應用二線免疫治療藥物以便盡早緩解病情。本研究7例患兒經一線治療4周后，3例治愈或明顯好轉，3例無效患兒接受二線治療后痊愈，1例無效患兒因家屬因素自動出院。因此，積極的免疫治療是良好預后的關鍵[21]。

此外，抗NMDAR腦炎治愈后有復發風險。賀菲菲等[22]研究顯示，抗NMDAR腦炎3 a內復發率31%，既有單次復發，也有多次復發，復發原因與減停激素等有關[23]。本研究7例中，復發2例(例3和例5)，分別于停用激素2 d和7個月后出現，患兒僅接受一線免疫治療，復發前無感染病史，復查腹部超聲未探及腫瘤。而接受二線免疫治療后治愈的患兒，隨訪22～45個月，均未出現復發，與文獻報道一致[3]。可見，二線治療可有效減少復發，值得推廣[1]。