脂代謝及相關疾病與骨質疏松癥關系研究進展

王龍梅 劉康佳 劉子欣 周云

河南大學基礎醫學院，河南 開封 475004

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以人體內骨量減少，骨質改變，致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨骼疾病。由于骨質疏松癥造成脆性骨折的危害極大，病殘率風險也隨之增加[1]。血脂是人體至關重要的能量代謝物質之一，其代謝紊亂可導致多種疾病，如高脂血癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化、脂肪肝、高血壓等。近年來脂代謝異常相關疾病與骨質疏松癥日益受到關注，高脂血癥患者可同時發生骨丟失和骨質疏松性骨折，此外，骨質疏松癥及骨量減少的患者也常并發脂代謝異常及血管鈣化[2]，這也提示了骨質疏松癥與脂代謝之間緊密相關。現就兩者相關分子機制以及脂代謝疾病與骨質疏松癥關系進行綜述。

1 脂代謝與骨質疏松癥

骨質疏松癥的病理機制主要是由于骨吸收和骨形成紊亂所造成的骨代謝失調，與成骨細胞數量和功能的下降而脂肪分化增加有關。Saoji等[3]通過多因素回歸分析發現脂質代謝與骨質疏松有明顯相關性，脂蛋白參與一系列調控影響成骨細胞和破骨細胞的功能，并提出高密度脂蛋白、甘油三酯可作為骨質疏松和骨質減少的重要預測因子。

脂代謝中的脂肪細胞和骨質疏松癥中的成骨細胞均由骨髓間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)分化而來[4]。長期高脂飲食促進MSCs的脂肪生成，抑制骨形成，增加骨質疏松癥發病風險。骨髓成骨細胞傾向于轉化為一些脂肪細胞，這一過程可能是由脂肪細胞本身特性所觸發的[5]。老年骨質疏松癥患者骨髓中脂肪含量明顯大于健康人群，脂肪組織取代了骨髓中的細胞群體。由于MSCs向脂肪細胞而非成骨細胞分化的轉變引發骨質疏松，因此，抑制脂肪細胞的增殖并促進成骨分化對骨質疏松癥的治療至關重要。闡明脂肪-成骨平衡的分子機制，有助于為治療脂代謝相關疾病和骨質疏松癥提供新的靶點。

2 主要相關信號通路

MSCs的雙向分化功能將脂代謝與骨質疏松癥骨代謝緊密相連，脂肪細胞和成骨細胞分化的相互轉化受多種信號通路調控，包括Wnt、TGFβ/BMPs、Notch、Hhs/Ptch1/Smo-Gli1等(圖1)。如TGFβ/BMPs有效誘導Runx2和PPARγ的轉錄，達到調控成脂和成骨的目的[6-7]。這些信號通路交互影響，在特定的微環境中協同調控MSCs成脂和成骨分化的精細平衡。

2.1 Wnt信號通路

Wnt信號通路在MSCs從成脂分化到成骨細胞分化的轉換中起著至關重要的作用[8]，激活Wnt信號通路促進成骨分化，同時抑制MSCs的成脂分化。經典Wnt通路中，Wnt蛋白受到刺激時，相關配體與FZD受體和LRP5/6復合物結合，抑制GSK-3β的活性，促使β-catenin轉運至細胞核中，與TCF/LEF1和CREB結合蛋白(CBP)結合，誘導Runx2的表達，促進成骨細胞的分化[9-10]。在Wnt非經典通路中，Wnt蛋白相關配體(如Wnt5a)與FZD受體或FZD-Ror1/2復合物結合，激活Wnt/Ca2+和Wnt/PCP信號通路，最終導致細胞骨架發生改變。見圖1。有學者發現維生素C通過激活Wnt/β-catenin活化轉錄因子4通路促進成骨細胞的形成并抑制破骨作用，阻止骨質疏松的發生[11]。也有報道Wnt拮抗劑(SOST和DKK1)刺激成骨分化，促進骨形成，增加骨密度[12]。

2.2 Notch信號通路

Notch通路主要由Notch、DSL蛋白和CSL等組成，參與體內多種病理生理過程，如骨骼和脂肪細胞分化方面。Notch信號在成脂分化中表現為抑制作用，Notch靶基因HES-1或Notch配體Jagged1在3T3-L1細胞中的過表達抑制了PPARγ和C/EPBα的表達，阻礙成脂分化。阻斷Notch信號后，通過PTEN-P13 K/AKT/mTOR途徑促進自噬介導的MSCs脂肪分化[13]。除了成脂分化作用外，Notch通路還可抑制Wnt/β-catenin途徑，進而抑制成骨分化。也有數據表明，Notch信號在與BMP2信號通路交叉的情況下促進成骨分化[14]。

2.3 Hedgehogs信號通路

Hedgehogs(Hhs)與鋅指蛋白Gli1共同組成Hhs信號通路，對促進MSCs的成骨分化具有積極作用。Hhs通過結合細胞表面受體Ptch，激活Hhs-Ptch1-Smo-Gli1信號通路，誘導MSCs的成骨分化[15]。Hhs信號通路在MSCs的成骨分化中由于Gli活性降低而下調，誘導MSCs向脂肪細胞分化。此外，Hhs途徑的激活抑制細胞中PPARγ和C/EPBα的表達，阻礙脂肪細胞分化，也可以通過上調胰島素樣生長因子激活mTORC2-AKT途徑促進成骨分化。Hhs信號通路的這種促成骨和抗成脂的分子機制為骨質疏松癥的治療提供更多的可能性。

3 脂代謝相關疾病與骨質疏松癥

近年來由于脂代謝異常誘發的各種疾病呈逐年增加的趨勢，引起了國內外學者的廣泛研究，常見的有高脂血癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化等，臨床統計發現此類患者發生骨質疏松的概率較正常人群明顯升高，同時骨質疏松癥患者也會出現高脂血癥、脂肪肝等脂代謝相關疾病(表1)。

圖1 脂代謝與骨質疏松癥主要相關信號通路Fig.1 The signaling pathways between lipid metabolism and osteoporosis

表1 脂代謝相關疾病與骨質疏松癥Table 1 Lipid metabolism-related diseases and osteoporosis

3.1 高脂血癥與骨質疏松癥

高脂血癥可影響成骨細胞及破骨細胞的分化和功能，誘發骨質疏松癥。遺傳性和飲食誘導高脂血癥小鼠均導致骨量減少，骨質疏松和脆性骨折風險增加[16]。在高脂環境中，骨再生受到明顯抑制[17]，且骨髓中發現脂質過氧化物相關產物，同時從骨髓中獲取的前破骨細胞具有更大的潛能，進一步表明高脂血癥通過增強破骨細胞骨吸收，增加CTX-1和TRAP水平，骨強度下降，導致骨質疏松癥發生幾率增加?；诟咧Y與骨質疏松癥之間相關性的研究結果，他汀類藥物也被應用于骨質疏松癥治療的研究中[22]，此類藥物不僅具有調脂作用，還可以增加骨密度，減少骨質疏松的發生，其作用機制可能與抑制HMG-CoA還原酶，促進BMP2基因表達，進而促進骨形成有關。

3.2 肥胖癥與骨質疏松癥

肥胖癥與骨質疏松癥存在共同的危險因素，流行病學及臨床研究發現肥胖與骨質疏松密切相關，肥胖患者骨質疏松及脆性骨折發生率明顯增高。肥胖可能通過多種機制影響骨骼代謝[23]。具體來講，肥胖能增強MSCs的成脂分化并加劇脂肪積累，從而減少成骨分化及骨形成[4]。肥胖可刺激多種促炎性細胞因子，激發NF-κB(RANK)/RANKL通路受體活性，刺激破骨細胞形成，加速骨吸收，破壞骨骼穩態[18，24]。此外，肥胖與骨質疏松癥之間存在重疊遺傳易感性，兩者共有的基因組區域，包括IL-6和TNFα等均能影響肥胖和骨質疏松癥[20]。近期研究報道，肥胖可影響CNR2基因多態性與骨質疏松癥發生風險的關系[21]。兩種疾病有潛在共同基因及其多向性SNP，在單個全基因組關聯分析中，MARK3、ZNF423、DNM3及TRPS1基因位點已被發現是肥胖和骨質疏松的潛在多效性基因。結合這些不同調節機制綜合分析可以為全面理解這兩種疾病的關系提供更合理的思路。

3.3 動脈粥樣硬化與骨質疏松癥

動脈粥樣硬化和骨質疏松癥在老年人群中常同時發生，兩者癥狀隱匿，其發病機制具有較強相關性[25]，OX-LDL作為動脈粥樣硬化的前體顆粒，同時能激發PPARγ的活性，抑制Wnt/β-catenin信號通路，減弱TCF/LEF的轉錄表達，使成骨細胞減少，導致骨質疏松，提示OX-LDL在動脈粥樣硬化和骨質疏松之間可能起關鍵轉導作用。骨穩態調節因子OPG與OPN同時也參與動脈粥樣硬化的病理生理過程[24]。動脈粥樣硬化患者的瘦素分泌水平升高，其可依賴JAK2/STAT3和COX-2等多條信號途徑參與脂肪-骨骼細胞代謝的調節。臨床研究顯示伴有嚴重低骨量的老年人是預防動脈粥樣硬化的主要目標人群[26]。

綜上所述，脂代謝及相關疾病與骨質疏松癥密切相關，其病理之間的聯系部分取決于共同的危險因素，也取決于參與調節脂代謝和骨代謝的分子機制。盡管目前臨床診療尚不能在治愈這些疾病的同時有效控制繼發性骨質疏松癥的發生發展，但嚴重的并發癥及其危害已經引起了醫學界的廣泛關注。相信隨著對脂代謝及其相關疾病與骨質疏松癥聯系的深入研究，有望開發新的藥物靶點，為脂代謝疾病患者早期發生骨質疏松的預防和治療提供新思路。