大氣污染物NO2與干眼的臨床相關性

李娟，于康，葛倩敏，石文卿，林啟，張雨晴，黎彪，袁晴，閔幼蘭，邵毅

(1.西安市第四醫院眼科，西安 710004；2.南昌大學第一附屬醫院眼科，南昌 330006)

大氣污染是公共衛生領域中最重要的問題。其中大氣顆粒物(PM)是大氣環境中主要的，危害最大的污染物。有研究[1]證實空氣中的PM對與人體的多種疾病發生發展有關。2012年Chang等[2]報道臺灣地區非特異性結膜炎門診患者數量與空氣污染有明顯的相關性，原因是含PM在內的多種空氣污染物增加了患者的就診率。眼表上皮細胞結構異常和/或功能障礙，將導致眼表上皮疾病。當眼表上皮暴露在外界環境中，僅有較少部分淚膜起到了保護作用，這導致有害物質極易進入眼睛造成傷害，導致人們生活水平的降低。Gao等[3]研究發現：PM2.5可促進氧自由基的生成，是導致角膜上皮細胞DNA損傷，促進細胞衰老的主要原因。Hong等[4]通過回顧性研究發現：環境中溫度和NO2的濃度超標增加了過敏性結膜炎患者門診就診率。目前對于NO2引發人體疾病的研究很少，接觸明確定義的污染物如臭氧(O3)，二氧化硫(SO2)和二氧化氮(NO2)對這種疾病的影響尚無定論。氣候變化也會對人類健康產生不利影響[4]，但氣候對干眼的影響尚未見報道。因此，假設環境空氣污染與患干眼的風險相關。要解決這個問題，全人口數據至關重要。全面記錄2014至2018年2 372例干眼患者的門診就診情況以及有關環境空氣污染物和天氣狀況的信息，這種大型數據集的可用性使我們能夠以統計學的嚴謹程度評估環境空氣污染物和天氣條件對干眼患病率的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究為回顧性資料分析，本選取在2014年1月至2018年12月南昌大學第一附屬醫院被確診為干眼的患者。2014年1月至2018年12月的門診就診數據來自西安市第四醫院門診系統，以“干眼”為搜索項檢索符合診斷的患者并導出，患者信息包括性別、生日和診斷日期。

1.2 環境污染物檢測

空氣質量和天氣數據來自西安市氣象局2014至2018年的每日環境空氣質量數據。分析中包括的環境空氣污染物NO2，所有數據均按小時收集。我們先是計算每個變量的每日平均值，隨后計算本研究中使用的每周平均值。2014至2018年的每日環境空氣質量數據同樣來自西安市氣象局，測定空氣中NO2濃度。從西安市的興慶小區、市人民體育場和小寨3個站點中分別導出每日空氣質量參數，并計算出日平均值，最后換算為本研究中使用的周平均值。本研究已獲西安市第四醫院和南昌大學第一附屬醫院醫學研究倫理委員會批準。

1.3 實驗數據分組

對于環境和臨床數據，首先取周平均值以消除因患者工作時間引起的周期性趨勢，患者按性別和年齡段分別統計患病人數，分為＜18歲、18～39歲、40～59歲以及≥60歲4個年齡段。從 2014年1月1日起，以7 d為1周，截至2018年12月，共計261周，計算每1周NO2平均值，并按照春夏秋冬4個節氣計算每個季節NO2的平均水平。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差()表示。采用Pearson相關性分析上述干眼患者和環境空氣污染物的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 干眼患者與環境污染物NO2統計結果

目前的研究包括干眼的75 279名患者的就診。表1和圖1顯示了5年期的基線特征和門診就診次數。患者發病的平均年齡為50歲，女性占68%；41～61歲人群的門診就診人數最多，成年人女性發病多于男性(圖2)。表2列出了空氣污染物的濃度，而圖3進一步說明了這些參數隨時間的變化。

表1 性別和年齡組門診患者的描述性統計Table 1 Descriptive statistics of outpatients in gender and age groups

圖1 2014—2018年門診就診人數Figure 1 The number of outpatient visits from 2014 to 2018

圖2 門診患者數的年齡分布Figure 2 Age distribution of the number of outpatients

表2 2014～2018年的空氣污染和氣候的描述性統計Table 2 Descriptive statistics of air pollution and climate from 2014 to 2018

圖3 2014—2018年空氣污染物的變化Figure 3 Changes in air pollutants from 2014 to 2018

2.2 干眼患者與環境污染物NO2的相關性分析

將門診患者的檢查從每日轉換為每周1次，由于人口的工作時間，門診患者按周顯示出強烈的周期性。轉換后，門診訪問量為每周7～735例(圖4)。干眼的門診就診與NO2水平相關，95%CI為218.3～266.8，差異有統計學意義(P＜0.0001)。通過計算其相關性系數為0.388，95%CI為0.298～0.479，差異有統計學意義(P＜0.0001)，NO2水平和患病人數有顯著相關性。在本研究評估的污染物中，每增加10 μg/m3的NO2暴露導致每周70次門診就診。暴露于NO2的單位增量提高了門診訪問次數(表3)。提示NO2的影響因素均對性別無特異性。對于年齡各年齡段干眼患者，NO2是環境污染造成干眼的主要因素(表3)。

圖4 2014—2018年門診診所干眼的變化Figure 4 Changes in dry eye in outpatient clinics from 2014 to 2018

表3 變量變化對不同人群干眼診門診就診的影響Table 3 The impact of variable changes on dry eye clinic visits in different populations

本研究還考慮可能是由于空氣污染物對干眼的患者數量有累加效應，因此又計算出每周患者累計人數與該周的空氣污染物水平的相關性，結果如圖5。提示NO2與干眼患者的門診數增多呈顯著正相關。本研究發現夏季的干眼門診就診次數明顯多于其他季節(圖6)，但性別和年齡沒有改變這種效果。

圖5 干眼門診就診時空氣污染物累積次數和天氣變化的趨勢圖Figure 5 Trend chart of the cumulative number of air pollutants and weather changes during dry eye clinic visits

圖6 門診患者干眼的季節性變化Figure 6 Seasonal changes of dry eye in outpatients

3 討論

干眼是由于淚液的量或質或流體動力學異常引起的淚膜不穩定和/或眼表損害，從而導致眼不適癥狀及視功能障礙的一類疾病，其臨床表現包括眼部干澀、不適、疼痛以及眼表淚膜穩態喪失，如淚液產生減少和蒸發過度[5-6]。我國將干眼、干眼病及干眼綜合征等均統一稱為干眼[5]。干眼是一個復雜的、多因子的、多樣的疾病，若能明確其分類，對干眼而言將會有更好的理解與治療。近年研究[7]發現：有干眼狀但無明顯臨床體征的患者與神經病理性疼痛有諸多類似之處。干眼特征之一是患者多為女性[8]。Moss等[9]統計出女性發病率約為男性的1.5倍，這與本研究結果相符。干眼除了因淚液缺乏會引起的眼干燥外，淚液量的正常及淚膜不穩定也會引起眼部不適癥狀。流行病學及臨床調查發現美國高齡的人群中，有較高比例的患者(14.6%)患有干眼病[10]。

患者的工作環境及性質可能造成干眼：1)長期工作在空調開放的密閉空間里里可引起干眼狀,如大樓疾病綜合征(sick building syndrome，SBS)或辦公室眼病綜合征 (office eye syndrome，OES)[11-12]；2)經常從事注意力高度集中的活動,如使用電腦,工作和閱讀的終端綜合征(video display terminals，VDT)，在黑暗的房間看電影、駕車等可引起瞬目間隔期暴露的眼表面積增大及瞬目頻率減少，使淚液的蒸發加速而致干眼[13]。Toda等[14]發現：大部分(71.3%)的干眼患者同時伴有視疲勞的癥狀,這說明視疲勞也可能是干眼常見的癥狀之一。干眼有6種常見的主訴，即眼干、異物感、燒灼感、眼紅、睫毛上有碎屑及晨起睜眼困難，其中1項或多項經常出現或一直存在即診斷為干眼[15]。

干眼病因誘因中首要因素為環境因素，主要是指各種因素如空調等造成淚液蒸發過強。近年來PM，霧霾等環境數據對人體危害的研究日漸成為人們關注的焦點。Matsuda等[16]研究發現：環境中的煤塵顆?？山档蜏I液分泌水平、破壞淚膜穩定性等途徑導致實驗兔與煤塵接觸后發生干眼。Wakamatsu等[17]研究發現：室內化學污染物(甲醛等)可誘導氧化應激和改變淚膜和眼表的細胞因子水平，從而導致干眼。吸煙所產生煙霧也是污染的主要來源，煙霧中含有大量醛類化合物等，對人體健康危害極大。Thomas等[18]研究發現：煙霧不僅影響吸煙者淚膜破裂時間使他們更早的出現淚膜破裂，而且影響淚膜脂質層發生變化，減少淚液分泌。Ward等[19]研究表明吸入二手煙有同樣的效果。上述研究表明煙霧對眼表損傷的可能機制是煙霧中的有害物質增加了眼淚蒸發或減少淚膜穩定性及人眼表結膜杯狀細胞的數量和黏蛋白的含量，導致淚膜的質或量的異常，從而減少淚液分泌，引起眼部干澀等不適。雄激素替代療法是目前此類干眼患者唯一的對因治療方法[20]。黃酮類質可與細胞膜雄激素受體結合，是一種細胞膜雄激素受體刺激物[21]，可用作雄激素治療的替代物。

有研究[22]發現：當模型中加入其他影響因素或污染物后，NO2對眼表的影響不再有明顯的統計學意義，可能與污染物之間的共線性有關。但對于NO2對于眼表疾病的影響還未有明確報道。

綜上所述，大氣污染、室內污染等都會對人體眼表有不同程度的影響。其中大氣污染物NO2、SO2、O3、PM10與非特異性結膜炎的發病有明顯的相關性，NO2濃度增高可導致干眼的發病率升高，干眼與空氣污染發生發展有關。