老年2型糖尿病視網膜病變與血清膽紅素、膽汁酸水平的關系

蘇志燕 劉薇 史婷婷 楊金奎

隨著生活水平的升高，全球糖尿病發病率不斷上升。糖尿病視網膜病變 (diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的微血管并發癥，是老年糖尿病病人致殘致盲的主要原因。病程超過15年的T2DM病人DR發生率為70%[1]。近年來很多研究發現，氧化應激可致微血管損傷，與DR的發生發展密切相關[2-3]。膽紅素作為Hb的代謝產物，可有效減輕氧化應激，是一種重要的保護性因子[4-5]。膽汁酸是肝臟合成的膽固醇代謝產物，研究證實其可參與糖、脂肪及能量代謝過程，對糖尿病等代謝性疾病產生重要影響[6-7]。有研究發現，膽紅素及膽汁酸水平與DR相關[8]，但專門針對老年T2DM的相關研究較少，本文回顧分析老年DR與血清膽紅素及膽汁酸水平的關系，以期明確膽紅素及膽汁酸對老年人群DR的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018～2019年于首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科住院的老年T2DM病人363例，年齡60～89歲,平均(68.28±6.09)歲，病程(15.31±6.95)年。其中合并增殖期糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)者153例，無糖尿病視網膜病變(non-diabetic retinopathy，NDR)者210例。入選標準：(1)入選者均符合1999年WHO確定的糖尿病診斷標準；(2)若T2DM病人無DR，則要求T2DM病史>10年。

排除標準：合并感染、發熱、糖尿病急性并發癥等應激情況；合并其他原因所致慢性腎臟、肝臟疾病；肝功能明顯異常 (ALT或AST>80 U/L)；存在甲狀腺功能異常、腎上腺疾病、垂體疾病、慢性胰腺炎、惡性腫瘤、貧血等疾病；服用影響血糖、膽紅素及膽汁酸的其他藥物(不包括降糖藥)。

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查指標：收集病歷資料中記載的病人身高、體質量、腰圍、臀圍、SBP和DBP，計算BMI、腰臀比(waist to hip ratio, WHR)。

1.2.2 實驗室檢查項目：收集住院期間第1次檢測的生化指標，FPG、TG、TC、 LDL-C、HDL-C、UA、總膽汁酸 (total bile acids, TBA) 、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin, DB)等指標，計算得出間接膽紅素(indirect-bilirubin, IBIL)；采用高壓液相法檢測HbA1c；留取過夜8 h尿測定尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates, UAER)。

1.2.3 PDR診斷：單視野免散瞳眼底照相，雙側各7個視野；眼科專業醫師直接眼底鏡檢查眼底。依據2002年國際眼科協會制定的DR分級標準，出現以下1種或多種病變的(新生血管形成，玻璃體積血或視網膜前出血)，診斷為PDR，眼科醫師檢查與眼底照像結果診斷一致者，入選PDR組。

2 結果

2.1 NDR組與PDR組一般資料及生化指標比較 2組性別、年齡、病程、SBP、DBP、BMI、WHR、FPG、HbA1c、TG、HDL-C等指標差異無統計學意義；NDR組TBIL、DB、IBIL、TBA水平顯著高于PDR組(均P<0.05)，UA、TC、LDL-C、UAER水平顯著低于PDR組(均P<0.05)。見表1。

表1 NDR組與PDR組一般資料及實驗室指標比較

2.2 不同TBIL水平組PDR發生率比較 依據TBIL水平由低到高，將所有病人分為3組：A1組為低水平組(TBIL≤10.4μmol/L)，B1組為中水平組(TBIL≤10.5～12.6μmol/L)，C1組為高水平組(TBIL≥12.7μmol/L)，比較3組PDR發生率。隨著血清TBIL水平升高，PDR發生率逐漸下降，其中高水平組PDR發生率顯著低于低、中水平組(P<0.05)。見表2。

表2 不同TBIL水平組PDR發生率比較

2.3 不同TBA水平組PDR發生率比較 依據TBA水平由低到高，將所有病人等分為3組：A2組為低水平組(TBA≤3.0μmol/L)，B2組為中水平組(TBA 3.1～5.4μmol/L)，C2組為高水平組((TBA≥5.5μmol/L))，比較3組PDR發生率。結果顯示隨著TBA水平升高， PDR發生率亦逐漸降低，其中低水平組PDR發生率顯著高于中、高水平組(P<0.05)。見表3。

表3 不同TBA水平組PDR發生率比較(n=121)

2.4 DR危險因素的Logistic回歸分析 以是否合并PDR為因變量，以表1中有統計學意義的臨床指標為自變量進行多因素Logistic回歸分析，其中TBIL及TBA是PDR的保護性因素，LDL-C、 UAER異常(UAER>20μg/min)是危險因素。見表4。

表4 PDR危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

DR是常見的糖尿病微血管并發癥，PDR更是造成老年人視力損失四大常見原因之一。目前研究發現，DR的發生與氧化應激、炎性反應、新生血管形成等有關，其中糖尿病病程、血糖、血壓、血脂控制狀況是公認的危險因素[7-9]。氧化應激可破壞細胞膜的完整性，加速細胞凋亡、損害微血管和血-眼屏障破壞，參與DR的發生及發展。許多研究證明，血清TBIL和TBA與氧化應激和炎癥反應有關[10-12]。目前在老年T2DM中，PDR與長病程NDR病人的血清TBIL及TBA水平比較的研究較少。本研究回顧分析我科住院的老年T2DM病人，發現PDR病人TBIL及TBA水平均顯著低于長病程NDR者(P<0.05)。2組性別、年齡、病程、SBP、DBP、BMI、WHR、FBG、HbA1c、TG、HDL-C等指標差異無統計學意義。病程、HbA1c等是DR已知的危險因素，2組病程及HbA1c等差異無統計學意義，考慮與研究對象的特殊性有關。依據不同TBIL及TBA水平分組，比較PDR發生率發現，隨著TBIL及TBA水平升高，PDR發生率逐漸下降，Logistic回歸分析結果提示TBIL及TBA是PDR的保護性因素。以上結果均提示血清TBIL、TBA水平與DR有關，可能為DR的保護性因素。

TBIL是人體重要的天然抗氧化劑，已有較多人體研究及動物實驗證實TBIL的抗氧化能力[13]。TBIL還可通過血紅素氧含酶(HO-1)發揮抗炎作用，維持血管內皮細胞的完整性[14]。Yasuda等[15]研究發現，生理濃度的TBIL具有強抗氧化性，可消除自由基，可能是微血管并發癥的保護性因素。Jin等[16]研究證實DR病人體內氧化應激水平明顯高于非DR者。目前關于TBIL與DR關系的研究，大多提示TBIL對DR有保護作用[17]。

TBA作為膽固醇代謝產物之一，在人體內參與信號傳遞系統作用，通過激活不同的信號通路參與糖脂代謝調節[18-19]。Sun等[20]研究發現,TBA可作用于G蛋白偶聯膽汁酸受體Gpbar1(TGR5)受體，促進腸道L細胞分泌，增加腸促胰效應，改善糖代謝；TBA還可促使外周血中甲狀腺激素T4轉化為T3，增加能量消耗[21]，進一步提示TBA水平的改變可能受胰島素抵抗的影響。研究發現，NDR組血清TBA水平顯著高于PDR組；隨著血清TBA水平升高，PDR發生率下降；Logistic回歸分析結果亦顯示TBA是DR的保護性因素，提示TBA在DR中可能發揮保護作用。

綜上所述，老年T2DM病人，血清TBIL及TBA水平與DR相關，可能為DR的保護性因素，是延緩DR進展的重要因子，該保護作用可能與TBIL對抗氧化應激，TBA參與糖、脂肪及能量代謝，增加腸促胰效應有關。本研究不足之處在于為單中心回顧性研究，病例較少，且未完全排除藥物等混雜因素的影響。未來我們需要更多基礎及臨床研究進一步闡明TBIL及TBA與DR的關系，并探討相關機制，以期為糖尿病及視網膜病變的防治，提供更多可能性。