腎部分切除術對Ⅰ期局限性腎透明細胞癌患者預后的影響研究

蔡孟會，劉峰，葛天宇，馮子豪，黃坤平，葛波

本文創新點：

目前，尚無關于根治性腎切除術（RN）和腎部分切除術（PN）對T1b期腎透明細胞癌（ccRCC）患者預后影響的前瞻性臨床研究，對于這類患者的最佳手術方式的選擇還存在分歧。本文基于監測、流行病學和最終結果（SEER）數據庫單獨對ccRCC患者進行了多中心、大樣本的回顧性分析；同時，為達到類隨機化原則，利用傾向性評分匹配法（PSM）處理原始數據，研究發現，與RN相比，PN可延長T1b期期患者的總體生存率（OS）。

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，在組織學上，腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是最常見的RCC亞型（80%～90%）［1-2］。在歐盟國家，2018年RCC的新發病例約99 200例，并且39 100例患者的死亡與RCC密切相關［3］。目前，手術是局限性RCC的首選治療方案。歐洲泌尿外科協會指南［4］推薦，腎部分切除術（partial nephrectomy，PN）是Ⅰ期ccRCC的首選方案；而美國國立綜合癌癥網絡指南［5］指出，PN和根治性腎切除術（radical nephrectomy，RN）均是T1b期局限性RCC患者的一線手術方案。目前，GERSHMAN等［6］研究發現，RN和PN與T1NanyM0期RCC患者的全因死亡率和腫瘤特異性死亡率均無統計學差異；而VENKATRAMANI等［7］回顧性分析發現，與RN相比，PN對T1bN0M0期RCC患者總體生存率（overall survival，OS）有利。因而，本研究基于監測、流行病學和最終結果（Surveillance，Epidemiology，and EndResults，SEER）數據庫觀察PN和RN對T1b期局限性ccRCC患者OS和腫瘤特異生存率（cancer specific survival，CSS）的影響并探究Ⅰ期局限性ccRCC患者的獨立預后因素，為臨床泌尿外科醫師的手術決策提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2020年4—5月申請獲得SEER數據庫使用權限并從數據庫下載1975—2016年103 314例經病理診斷為ccRCC（原發腫瘤部位編碼：C64.9；組織學編碼：8310/3）患者的臨床病理資料。依據排除標準，共13 761例Ⅰ期局限性ccRCC患者（OS人群：總體生存人群；診斷年份：2010—2015年）納入研究，其中9 144例為T1a期，4 617例為T1b期〔病理分期依據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第7版TNM分期［8］執行〕；T1b期OS人群中3 230例采用RN，1 387例采用PN。OS人群排除死于其他原因的患者后剩余13 208例Ⅰ期局限性ccRCC患者（CSS人群：腫瘤特異性生存人群），其中8 826例為T1a期，4 382例為T1b期；T1b期CSS人群中3 045例采用RN，1 337例采用PN（見圖1）。

圖1 研究病例篩選流程圖Figure 1 Screening flow diagram for study cases

1.2 研究方法 對納入研究的對象的以下資料進行回顧性分析：（1）診斷年份：2010—2011年、2012—2013年、2014—2015年；（2）年齡：＜65歲、65～＜75歲及≥75歲；（3）性別：男、女；（4）人種：白種人、黑種人、其他等；（5）婚姻：已婚、未婚、其他（離婚、喪偶和分居）；（6）腫瘤患側性：左側和右側；（7）病理分級：高、中、低和未分化；（8）T分期（腫瘤大小）：T1a期（≤4 cm）和T1b期（＞4～7 cm）；（9）手術方式：RN和PN，并根據手術方式的不同將T1b期患者分為RN和PN兩組。基于上述因素分析兩種術式對患者CSS及OS影響并探析患者的預后因素。

1.3 統計學方法 采用R軟件（版本3.6.1）進行數據分析。計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Cox比例風險回歸模型分析Ⅰ期局限性ccRCC患者CSS的獨立預后因素；采用多因素Logistic回歸分析探討手術方式的影響因素；將手術方式作為因變量，傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）校正樣本，Kaplan-Meier曲線分析樣本匹配前后兩種術式對患者的生存影響；采用Cox比例風險回歸模型分析進一步確定PN是否是患者的獨立預后因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Ⅰ期局限性ccRCC患者的生存預后分析 以生存狀態（賦值：存活=0，死亡=1）和生存時間（賦值：實測值）為因變量，以診斷年份（賦值：2010—2011年=1，2012—2013年=2，2014—2015年=3）、年齡（賦值：＜65歲=1，65＜75歲=2，≥75歲=3）、性別（賦值：女=1，男=2）、人種（賦值：黑種人=1，白種人=2，其他=3）、婚姻（賦值：已婚=1，未婚=2，其他=3）、腫瘤患側性（賦值：左側=1，右側=2）、病理分級（賦值：高分化=1，中分化=2，低分化=3，未分化=4）、T分期（賦值：T1a=1，T1b=2）、手術方式（賦值：RN=1，PN=2）為自變量，代入單因素Cox比例風險回歸模型，結果顯示：年齡、婚姻、病理分級、T分期、手術方式均是Ⅰ期局限性ccRCC患者CSS預后的影響因素（P＜0.05）。以生存狀態和生存時間為因變量，將上述有統計學意義的因素作為自變量，代入多因素Cox比例風險回歸模型（賦值情況同單因素Cox比例風險回歸模型），結果顯示：65～＜75歲（HR=1.89，P＜0.01）、≥75歲（HR=3.66，P＜0.01）、未婚（HR=1.49，P=0.02）及其他婚姻情況（離婚、喪偶和分居）（HR=1.39，P=0.03）、病理分級（低分化：HR=3.06，P＜0.01；未分化：HR=10.64，P＜0.01） 及 T1b（HR=2.48，P＜0.01） 均 是Ⅰ期局限性ccRCC患者CSS預后的獨立危險因素，而PN（HR=0.53，P＜0.01）是Ⅰ期局限性ccRCC患者CSS預后的獨立保護因素（見表1）。

表1 Ⅰ期局限性ccRCC患者CSS的獨立預后因素的Cox比例風險模型分析Table 1 Cox proportional hazards model analysis of independent factors associated with cancer-specific survival in patients with localizedⅠccRCC

2.2 不同手術方式T1b期局限性ccRCC患者的特征分析 在OS人群及CSS人群中，不同手術方式T1b期局限性ccRCC患者的診斷年份、年齡、腫瘤患側性、病理分級比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；不同手術方式T1b期局限性ccRCC患者的性別、人種、婚姻比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表2）。以手術方式（賦值：RN=0，PN=1）為因變量，以診斷年份、年齡、性別、人種、婚姻、腫瘤患側性、病理分級為自變量（賦值情況同2.1），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，診斷年份、年齡、腫瘤患側性、病理分級是T1b期局限性ccRCC患者手術方式的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表2 T1b期ccRCC患者的臨床特征分析Table 2 Baseline characteristics of ccRCC patients in T1b stage

表3 選擇PN術式患者影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of ccRCC patients with partial nephrectomy

2.3 傾向性評分匹配前的生存分析 Log-rank結果顯示：與RN方案相比，患者選擇PN方案可使其OS獲益（P=0.002，見圖2A～B）。以生存狀態和生存時間為因變量，以診斷年份、年齡、性別、人種、婚姻、腫瘤患側性、病理分級和手術方式為自變量（賦值情況同2.1），進行多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示：與RN相比，PN對患者OS有利（HR=0.732，P=0.010）（見圖2C～D）。

圖2 兩種術式對T1b期ccRCC患者OS與CSS預后影響的Kaplan-Meier曲線和多因素Cox比例風險回歸模型分析森林圖（匹配前）Figure 2 Forest plot of Kaplan-Meier curve and multivariate Cox proportional hazard regression analysis of the effects of two surgery methods on overall survival and cancer-specific survival in T1b stage ccRCC patients（before matching）

2.4 傾向性評分匹配后的生存分析 表2提示總體生存人群及腫瘤特異性生存人群的組間差異明顯，樣本存在的選擇誤差較大，極有可能影響樣本的分析結果。PSM已普遍被應用于大樣本的回顧性分析，從而減少選擇誤差［9］。因而本研究利用1∶1 PSM法平衡樣本χ2檢驗發現，人群的組間差異明顯改善（P＞0.05，見表2）。

為了更準確地驗證兩種術式的預后影響，利用Kaplan-Meier曲線對可視化匹配后的樣本進行分析，結果顯示，PN對患者OS仍然有益（P=0.027），而對CSS無明顯作用（P=0.232，見圖3A～B）。為排除其他因素干擾，以生存狀態和生存時間為因變量，以診斷年份、年齡、性別、人種、婚姻、腫瘤患側性、病理分級和手術方式為自變量（賦值情況同2.1），代入多因素Cox比例風險回歸模型，結果顯示：與RN相比，PN是患者OS獨立保護因素（HR=0.695，P=0.009，見圖3C～D）。

圖3 兩種術式對T1b期ccRCC患者OS與CSS預后影響的Kaplan-Meier曲線和多因素Cox比例風險回歸模型分析森林圖（匹配后）Figure 3 Forest plot of Kaplan-Meier curve and multivariate Cox proportional hazard regression analysis of the effects of two surgery methods on overall survival and cancer-specific survival in T1b stage ccRCC patients（after matching）

3 討論

RCC約占腎臟所有惡性腫瘤的90%，ccRCC是最常見的亞型［2，10］。據2014年統計，我國RCC發病率呈上升趨勢［8］。目前，相關指南［4］已明確指出，T1a期局限性ccRCC患者首選PN術式；然而，對于T1b期（腫瘤直徑＞4 cm）局限性ccRCC患者的首選手術方式暫未統一意見。據相關報道［11-12］，RN對于患者腎功能損害較大，并增加了患代謝性或心血管疾病的風險，而PN保留了部分腎功能，可降低這些風險。

本文通過SEER數據庫分析2010—2015年的4 617例T1b期局限性ccRCC患者的預后因素發現，PN可改善患者OS，而對患者CSS的影響與RN相當。此前，BADALATO等［13］利用SEER數據庫分析了1998—2007年間的11 256例T1b期局限性ccRCC患者發現，PN和RN對患者OS和CSS的影響無差異。而GU等［14］的一項薈萃分析發現，與RN相比，PN可使局限性RCC患者OS獲益（HR=0.81，P＜0.001），同時其對患者CSS（HR=0.85，P=0.060）和無復發生存期（HR=0.66，P=0.239）的作用與RN無差異；JANG等［15］的一項韓國多中心回顧性研究也得出類似的結果；楊建波［16］回顧性分析南昌第一附屬醫院的RCC患者發現，在腫瘤復發方面，腹腔鏡PN和RN無顯著差異；其他的回顧性分析和一項隨機對照試驗同樣發現RN和PN對T1b期 RCC患者 CSS的影響相似［17-18］。KARTAL等［19］回顧性分析T1b期局限性RCC發現，腹腔鏡PN與開腹PN對患者的生存影響無差異，但選擇腹腔鏡PN的患者住院周期更短且并發癥的發生率更低。因而，對于T1b期局限性ccRCC患者，應將腹腔鏡PN作為其金標準術式。

此外，本研究通過多因素Logistic回歸模式觀察選擇PN的患者的臨床病理特征發現，年齡≥75歲及腫瘤未分化的患者選擇PN的概率較低。這些可能與患者的年齡大及腫瘤位置等因素導致實行PN術式難度變大相關。與RN相比，腎臟熱缺血時間的控制阻礙了PN的順利執行［20］。腫瘤解剖（腎門型、內生型及多發性腫瘤）及患者手術耐受性（肥胖、既往手術史及心肺腦血管等慢性病）增加了PN術式成功實施的難度［21］。尤其是我國中老年腎癌患者占比大，且基礎疾病多，對手術耐受性較差［22］，這就阻礙了PN術式的發展。

曹靖等［23］回顧性分析76例腹腔鏡PN術式發現腎臟熱缺血時間控制在半小時內對患者的術后早期腎功能損害較小；董毅等［24］比較PN和RN分別對老年cT1～2期腎癌患者的圍術期影響發現PN對65歲以上的局部性腎癌患者的圍術期并發癥是可控的，且其降低了這些患者的遠期并發癥；VECCIA等［25］和ANTONELLI等［26］分別發現PN能更好地保護老年RCC患者腎功能而減少相關并發癥的風險；HAMILTON等［27］多中心回顧性分析局限性RCC患者發現，PN并未增加局限性RCC進展的風險。機器人技術及腎臟血管阻斷技術的發展，在一定程度上，解決了熱缺血時間阻礙PN實施的難題［28-29］。葛光炬等［30］小樣本短期隨訪回顧性分析腎門型腎癌患者發現，在控制熱缺血時間及精準切除腫瘤等方面，機器人進行PN存在明顯優勢；沈周俊等［20］回顧性分析發現，腎動脈不阻斷的“off-clamping”技術在機器人輔助腹腔鏡PN是安全可行的，尤其適用于孤立性腎臟及雙側腎癌患者；秦超等［31］回顧性分析發現，分支腎動脈序貫阻斷技術能最大程度減少孤立腎或對側腎功能不全的多發性腎癌患者的腎臟熱缺血時間。然而，目前關于機器人技術相關的研究多為回顧性分析，還有待高質量臨床前瞻性研究進一步證實，且其費用高昂，在國內的普及率遠不及腹腔鏡技術。

因而，年齡及腫瘤解剖異常等因素不應完全成為T1b期腎癌患者拒絕PN術式的屏障，這將不利于患者的遠期生存，也不符合精準治療理念。臨床醫師應全面評估患者手術耐受性、預期生存期及腫瘤解剖特點，結合患者家庭經濟情況及醫院技術條件，為早期腎癌患者制定個體化手術方案。

本文對Ⅰ期局限性ccRCC患者的生存分析發現，老年、未婚、婚姻異常（離婚、喪偶和分居）、腫瘤分化差及T1b期的人群，其預后較差，這與國內外其他學者的研究類似［32-33］。因此，對于這部分術后患者，臨床醫師應給予更多的關注。

本研究存在以下局限性：（1）由于本研究是基于數據庫進行的回顧性分析，雖利用PSM消除混雜因素的干擾，但仍無法完全控制選擇偏倚造成的誤差，有待更多高質量的前瞻性隨機試驗來進一步佐證；（2）SEER數據庫并未明確PN的實施方法（開放或腹腔鏡等）；（3）患者的生活史、是否合并其他急慢性疾病及患者的術中/后情況均未被SEER數據庫提供，因而不能更全面評估RN和PN的安全性。

基于當前國內外研究現狀，從患者的遠期預后考量，PN更適于Ⅰ期局限性ccRCC患者。因此，臨床泌尿外科醫師應術前全面評估患者身體狀況、腎臟及腫瘤解剖特點，結合患者家庭經濟及預期生存等情況，為Ⅰ期CRCC患者個體化選擇PN術式。

作者貢獻：蔡孟會、葛波進行研究構思與設計，可行性分析，審核分析結果，論文撰寫與修改；劉峰、葛天宇進行數據審核、統計分析及結果解釋；馮子豪、黃坤平進行數據收集與整理；葛波對文章整體負責。

本文無利益沖突。