超聲造影評估膀胱腫瘤TNM分期價值的系統評價

林莉，傅崇德，李濤

1.西安航天總醫院超聲科，陜西 西安 710000；2.西安航天總醫院泌尿外科，陜西 西安 710000；3.西安交通大學第一附屬醫院長安區醫院泌尿外科，陜西 西安 710000

膀胱腫瘤是泌尿系統常見的一種惡性腫瘤，且發病率呈現逐年增高的趨勢。在美國腫瘤統計中發現，2020 年新增膀胱腫瘤確診病例81 400 例，死亡病例17 980例[1]，對人類生命健康造成嚴重威脅。因此，簡便可行的篩查方法對膀胱腫瘤早診斷及早治療具有重要意義[2-4]。雖然2020年歐洲泌尿和2014年中國泌尿外科指南顯示[5-6]，平掃及增強CT 是確定膀胱腫瘤TNM 分期的首選方式，但是存在輻射暴露及經濟成本較高的缺點。隨著超聲技術的發展，超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)被廣泛用于臨床，并且在膀胱腫瘤的診斷中具有獨特的作用[7]。因此，本研究對CEUS在膀胱腫瘤TNM分期評估中的價值進行探討，為臨床的推廣應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)研究類型：包含CEUS 評估膀胱腫瘤TNM 分期的診斷性研究。(2)研究對象：膀胱癌患者。(3)干預措施：驗組采用CEUS 方法進行術前評估，對照組采用組織病理學診斷或CT 評估。(4)結局指標：CEUS 對膀胱腫瘤診斷的真陽性例數、假陽性例數、假陰性例數及真陰性例數。(5)排除標準：①包含動物的基礎性研究；②病理組織學提示非膀胱腫瘤者；③無法提取四格表中數據者；④個案報道、綜述類文獻；⑤非中英文語種發表的文獻；⑥重復發表的文獻。

1.2 檢索策略 由2 名研究者采用計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、中國知網、維普、萬方數據庫及中國生物醫學文獻服務系統，檢索時間均從建庫至2020 年7 月，收集包含超聲造影評估膀胱腫瘤分期的文獻，同時對納入研究的參考文獻進行檢索。檢索詞：膀胱癌、膀胱腫瘤、超聲造影。英文檢索詞：bladder cancer、bladder tumor、bladder carcinoma、contrast-enhanced ultrasound、ultrasonography。PUBMED 檢索策略：#1 bladder cancer；#2 bladder tumor；#3 bladder carcinoma；#4“Contrast-enhanced ultrasound”；#5 ultrasonography；#6 #1 OR #2 or #3；#7 #4 OR#5；#8#6 AND#7。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2 名研究者根據資料提取表格獨立篩選文獻、提取資料，若研究中存在多組數據，則進行轉化后再提取[8]，如遇到分歧，通過與第3 名研究者協商決定。資料提取內容包括：作者、發表年份、國籍、病例數、研究類型、樣本量、真陽性、假陽性、假陰性、真陰性等診斷結果。

1.4 質量評價 納入研究質量采用Cochrane 協作網提供的QUADAS-2 工具進行評價。若結果存在分歧，通過協商解決。

1.5 統計學方法 應用Meta-Disc 1.4 軟件進行診斷性分析。若曲線圖提示閾值效應存在，通過擬合匯總受試者工作特征(SROC)曲線、AUC 判斷其診斷效能；若不存在閾值效應，采用隨機效應模型(I2＞50%)對存在異質性的研究進行數據合并，采用固定效應模型(I2＜50%)對無異質性數據合并分析。采用Stata15.1軟件評估發表偏倚并探討臨床實用性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索出中英文文獻共500 篇，通過閱讀文題、摘要及全文后最終納入11篇[9-19]文獻。

2.2 納入研究的特征及質量評價 納入的11篇文獻中英文文獻3篇[10,12,15]，其余均為中文。其中3篇[14,18-19]文獻對CEUS和CT進行了比較；3篇[10,12,15]文獻為前瞻性研究；2 個研究[12-13]中包含了不同研究者的結果，因而對這2個研究的數據轉化后進行分析。納入研究的特點見表1。納入文獻的質量評價見圖1。

2.3 結果

2.3.1 異質性檢驗 sROC 曲線平面圖檢驗發現不呈“肩臂”狀分布，提示不存在閾值效應；進一步檢驗Spearman 相關系數為-0.248，P=0.489，也表明不存在閾值效應。異質性檢驗結果提示不存在異質性(I2=33.5%)，因此采用固定效應模型進行分析。

表1 納入研究的基本特征

圖1 納入文獻的質量評價

2.3.2 診斷結果 超聲造影評估膀胱腫瘤TNM分期的合并敏感性為0.95(0.93~0.98)、合并特異性為0.91 (0.87~0.94)、合并陽性似然比為9.02 (6.33~12.85)、合并陰性似然比為0.05(0.03~0.09)、合并診斷比值比為147.01 (73.48~294.12)(圖2~圖6)。SROC曲線下面積AUC 為0.985 4，Q*指數為0.988 0(圖7)。3個研究[14，18-19]比較了CEUS與CT的診斷符合率，固定效應模型分析后發現，在評估膀胱腫瘤的TNM 中，CEUS 的診斷符合率高于CT，差異有統計學意義(P=0.003，圖8)。

圖2 超聲造影評估膀胱腫瘤TNM分期的敏感性

圖3 超聲造影評估膀胱腫瘤TNM分期的特異性

圖4 超聲造影評估膀胱腫瘤TNM分期的陽性似然比

圖5 超聲造影評估膀胱腫瘤TNM分期的陰性似然比

圖6 超聲造影評估膀胱腫瘤TNM分期的比值比

圖7 超聲造影評估膀胱腫瘤TNM分期的sROC曲線

圖8 CEUS和CT在膀胱腫瘤TNM分期的診斷符合率比較的森林圖

2.3.3 發表偏倚分析 Deeks圖散點分布于回歸線兩側，對稱性差，提示可能存在發表偏倚(P=0.04，圖9)。

圖9 納入研究發表偏倚的Deeks圖

2.3.4 臨床實用性 繪制Fagan 圖顯示，設定實驗前概率為25%時，CEUS診斷膀胱腫瘤TNM分期正確率為78%，而CEUS有1%的漏診率。當設定實驗前概率為50%、75%時，CEUS診斷膀胱腫瘤TNM分期正確率91%、97%，而漏診率為4%和12%(圖10)。

圖10 CEUS評估膀胱腫瘤TNM分期的Fagan圖

3 討論

根據腫瘤組織侵犯的程度，膀胱腫瘤分為非肌層浸潤性和肌層浸潤性，對于不同TNM 分期和組織分級的膀胱腫瘤，臨床上采取不同的處理方式[20]。因此，準確的TNM分期對疾病的治療至關重要。

超聲檢查通常是首先進行的影像學檢查，臨床上已廣泛用于膀胱病變的篩查和診斷。傳統的灰級超聲被廣泛用于膀胱腫瘤的初篩，然而其檢測膀胱病變的準確性和敏感性相對較低，檢測膀胱壁侵犯和腫瘤的微血管困難[23]，漏診率較高，診斷價值有限。平掃及增強CT 被推薦用于術前分期的評估[5-6]，在腫瘤的檢測和分期方面具有明顯優勢，尤其在評估深部浸潤性腫瘤和淋巴結轉移方面；然而，CT不能顯示單獨的膀胱壁層，用它來評估腫瘤的浸潤程度是不可靠的，并且存在輻射暴露的風險。經尿道膀胱鏡檢查及腫瘤切除亦存在漏診及切除不充分的可能[21]。一些金屬植入物患者是MRI檢查的禁忌證，由于腫瘤組織充血和急性水腫，存在膀胱癌過度分期的可能[22]。

CEUS利用含有惰性氣體脂質外殼組成的微氣泡的超聲波造影劑，這些氣泡沿血管通道在體內分布，根據氣泡與聲波接觸時產生的混響來檢測氣泡的存在，實時檢測腫瘤的血管密度和血栓的流動性，在膀胱診斷中具有重要作用，有助于評估膀胱壁侵犯深度和微血管的檢測[23]，并可據此對腫瘤組織分級[24]。盡管CEUS 在膀胱腫瘤診斷中的應用很少，但仍有一些研究探討其在膀胱腫瘤診斷中的價值。在超聲造影中，當膀胱壁肌肉層相對過低增強時，認為腫瘤是淺表的，增強腫瘤組織對膀胱壁肌層的破壞證實了腫瘤[25]的浸潤特征，而膀胱血塊在超聲所有期均未顯示增強，借此可與腫瘤區別。

CEUS對膀胱腫瘤分期的描述具有較好的特異性和敏感性。DRUDI等[24]對144例膀胱腫瘤患者的研究中發現，超聲造影的敏感性和特異性分別為90.9%和85.7%，CEUS通過典型的增強模式以及特殊的超聲灌注對比曲線，能夠有效鑒別低級別和高級別膀胱癌。2017年，LI等[7]對192例膀胱腫瘤患者分析中發現，在高級別的腫瘤中造影劑呈現“快進慢出”現象，敏感性、特異性和準確性分別為86%、90%和88%，陽性預測值和陰性預測值分別為92%和82%；而在低級別腫瘤中表現為“快進快出”，敏感性、特異性和準確性分別為85%、89%和88%，陽性預測值和陰性預測值為85%和89%。本研究中，CEUS 評估膀胱腫瘤TNM 分期的合并敏感性為95%，合并特異性為91%，這一結果略高于既往研究。這可能是由于CEUS不能準確判定膀胱固有層的侵犯[26]，本研究將TNM 分期中Ta 和T1合并為非肌層浸潤性膀胱癌，則檢測的敏感性和特異性提高。

然而，CEUS也有一些局限性，比如很難識別小于5 mm 的小病變。NICOLAU 等[23]研究表明，CEUS 檢測膀胱癌的敏感性對于大于5 mm的腫瘤達到94.7%，而對于小于5 mm的腫瘤敏感性為20%，CEUS顯示出極低的陰性預測值(28.57%)。此外，與其他醫學成像技術相比，CEUS更依賴于醫生的實踐和經驗。

綜上所述，CEUS在術前膀胱腫瘤TNM分期的評估中具有較高的診斷價值，值得臨床推廣應用。