DSA引導下肝動脈化療栓塞治療HCC的療效及對患者血管生成及生存率的影響

劉佩肖，裴海峰，李亞洲，衛(wèi)飛鵬

1.西安國際康復醫(yī)學中心心肺康復科，陜西 西安 710038；2.中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內科，四川 成都 610083；3.寶雞市寶雞高新醫(yī)院介入疼痛科，陜西 寶雞 721000；4.空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院介入放射科，陜西 西安 710038

肝癌是目前臨床上常見惡性腫瘤類型，我國肝癌高發(fā)，癌癥患者超過世界肝癌患者的40.0%[1]。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原發(fā)性肝癌85%以上，早期臨床癥狀多隱匿，多數(shù)患者確診時已至中晚期，此時行手術根治效果欠佳且多伴有肝硬化，術后復發(fā)率較高，故臨床常保守治療，以化療為主[2-3]。常規(guī)化療可抑制腫瘤增殖分化、控制腫瘤細胞脫落轉移、近期療效較好，但研究表明HCC患者常規(guī)化療后1年生存率較低[4]。數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引導下用肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)屬于放射性介入術，首先通過DSA在術前為醫(yī)生提供病灶位置、數(shù)量、對應供血血管具體信息，醫(yī)生據(jù)DSA 結果栓塞腫瘤組織供血血管、切斷腫瘤組織血供、灌注有效化療用藥進而促進腫瘤病灶壞死，抑制腫瘤再生[5]。DSA 引導下行TACE 術目前在腎癌、肺癌、鼻咽癌等疾病中廣泛應用，對患者生存期延長有重要作用[6-8]。因此，DSA 引導下行TACE 術用于HCC 患者可能通過血管栓塞阻斷腫瘤組織血供而促進腫瘤壞死、通過化療藥物灌注實現(xiàn)腫瘤細胞增殖抑制進而抑制再生轉移，延長患者生存期，對提高HCC 療效有重要意義。既往有關TACE 術研究較多，但鮮有研究將DSA引導下TACE術對患者療效、血管生成情況、生存率及肝功能綜合評價來明確該術式整體應用價值，故筆者展開綜述，現(xiàn)將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年2 月至2018 年2 月在空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院就診且符合以下納入和排除標準的80 例HCC 患者，按隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組各40 例。觀察組患者中男性23 例，女性17例；年齡32~77歲，平均(56.29±10.75)歲；TNM分期：Ⅱ期23例；Ⅲ期10例；Ⅳ期7例；發(fā)病部位：肝右葉23例、肝左葉17 例；伴高血壓者10 例，伴糖尿病者8 例，伴心腦血管疾病者7例。對照組患者中男性21例，女性19 例；年齡31~78 歲，平均(55.67±10.86)歲；TNM 分期：Ⅱ期20例；Ⅲ期12例；Ⅳ期8例，發(fā)病部位：肝右葉20例、肝左葉20例；伴高血壓者8例，伴糖尿病者8例，伴心腦血管疾病者9例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及患者家屬對研究知情并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇 (1)納入標準：年齡≥18歲；參照有關指南[9]，由癥狀、病史、輔助性影像學及病理學檢查確診為HCC；未發(fā)現(xiàn)肝外轉移和(或)門靜脈癌栓；據(jù)美國癌癥聯(lián)合會對HCC 有關腫瘤淋巴結轉移(tumor node metastasis，TNM)分期標準[10]納入Ⅱ~Ⅳ期；患者無認知障礙；聽力和言語溝通功能無障礙；術前無放療或化療既往治療史；預計生存期≥6 個月。(2)排除標準：伴精神性疾病如精神分裂且伴有行為能力障礙；伴其他類型惡性腫瘤；伴先天性疾病；伴心、肺等嚴重器質性障礙；伴肝腎功能不全；對本研究用藥有過敏史或不耐受；伴嚴重免疫系統(tǒng)性疾病；治療配合度低。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 該組患者接受常規(guī)化療。具體方法：首日靜脈滴注8.0 mg/m2絲裂霉素(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H33020786，2 mg/支)，然后2~8 d靜脈滴注10.0 mg/m2阿霉素(山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字H14023143，2 mg/支)，最后9~15 d 靜脈滴注10.0 mg/kg 5-氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字H12020959，10 mL：0.25 g/支)，15 d 為一個周期，共治療3個月。

1.3.2 觀察組 該組患者在對照組治療的基礎上采用DSA輔助行TACE治療。具體方法：(1)確定腫瘤基本情況。對患者局部消毒麻醉，在DSA引導下采用改良版經皮穿刺血管插管術用肝管行動脈穿刺，穿刺入肝總動脈后注入造影劑來造影，確定腫瘤大小、部位、數(shù)量和供血血管。(2)藥物灌注和血管栓塞。先將10.0 mL碘化油(煙臺魯銀藥業(yè)有限公司，國藥準字H37022398，10 mL/支)、100.0 mg 奧沙利鉑(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20103049，50 mg/支)、10 萬IU 白細胞介素-2(長春生物制品研究所有限責任公司，國藥準字S10970061，10萬IU/支)混合為乳狀注入腫瘤供血動脈內栓塞再通過超選擇插管用海綿明膠栓塞劑(杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司)加固栓塞。(3)再次造影。栓塞后為明確栓塞是否牢固以及側支循環(huán)血流情況，再次做肝動脈造影，若栓塞效果不佳采用微球栓塞。(4)止血包扎傷口。完成上述步驟后對穿刺處壓迫20 min 后止血，然后加壓包扎。DSA 輔助行TACE 術一個月1 次，共治療3 次，方法中藥物選擇和劑量參照有關文獻[11]。

1.4 觀察指標與評價方法

1.4.1 療效 術后1個月采用改良版實體瘤療效評價標準[12](modified response evaluation criteriain solid tumors，mRECIST)將患者分為完全緩解(complete response，CR)，即病灶均消失且未見新發(fā)；部分緩解(partial response，PR)，即病灶最大直徑和下降≥30%；疾病進展(progressive disease，PD)即病灶最大直徑和增幅≥20%和(或)出現(xiàn)新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，病灶最大徑總和尚未降至PR 水平，也未上升至PD水平。總有效率取CR和PR患者數(shù)量之和占總樣本的百分比。

1.4.2 血管生成情況及肝功能比較 患者治療前后血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質金屬蛋白酶9 (matrix metallo proteinase-9，MMP-9)、谷草轉氨酶(aspartate transaminase，AST)和谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)水平。干預前后收取患者空腹靜脈血5.0 mL，以3 000 r/min的轉速離心10 min再收集上層血清，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、MMP-9 水平；速率法測定AST 及ALT水平。

1.4.3 生存率 對所有患者以療程結束為隨訪起點隨訪兩年，隨訪終點為患者死亡或隨訪至兩年，每月通過電話隨訪、門診復查形式隨訪一次，計算兩組患者療程結束后6個月、1年和2年生存率。

1.4.4 不良反應 記錄兩組患者治療期間不良反應的發(fā)生率，不良反應包括惡心嘔吐、白細胞數(shù)量下降、血小板數(shù)量下降、轉氨酶水平升高。于患者治療前、治療1 個月、2 個月、3 個月抽血檢測血常規(guī)和肝腎功能。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS18.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為85.0%，明顯高于對照組的65.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.267，P=0.039＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較 兩組患者治療前的VEGF、MMP-9水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的VEGF、MMP-9 水平較干預前降低，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的ALT、AST比較 兩組患者治療前的ALT、AST水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的ALT、AST水平較干預前顯著升高，但觀察組的ALT、AST 水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較(pg/mL，±s)

表2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較(pg/mL，±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)VEGFMMP-9觀察組對照組t值P值40 40治療前425.83±40.59 423.95±41.31 0.205 0.838治療后138.70±19.26a 224.85±23.70a 17.841 0.001治療前126.64±12.74 127.36±12.09 0.259 0.796治療后68.33±8.76a 86.52±9.14a 9.08 0.001

表3 兩組患者治療前后的ALT、AST比較(U/L，±s，n=40)

表3 兩組患者治療前后的ALT、AST比較(U/L，±s，n=40)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)ALTAST治療后96.17±13.86a 124.81±14.26a 10.063 0.001觀察組對照組t值P值40 40治療前63.11±10.98 62.95±10.81 0.066 0.948治療后107.25±15.83a 129.50±16.56a 6.143 0.001治療前50.85±4.30 50.58±4.59 0.272 0.787

2.4 兩組患者的術后生存率比較 觀察組患者術后6個月的生存率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但術后1年、2年生存率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者治療期間的總不良反應發(fā)生率為35.0%，明顯低于對照組的50.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.013，P=0.025＜0.05)，見表5。

表4 兩組患者術后生存率比較[例(%)]

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

HCC在我國惡性腫瘤中發(fā)病率較高，HCC發(fā)病與乙肝病毒感染關系緊密[13]。HCC發(fā)病集中分布于45~60 歲[14]，早期常無明顯臨床表現(xiàn)，到中晚期常出現(xiàn)消瘦、黃疸、肝區(qū)疼痛等不適，手術治療常難以根治，保守化療為主要治療方案[15]。常規(guī)化療通過靜脈注射化療藥物發(fā)揮抗癌效應，但抗癌藥物在腫瘤組織有效濃度以及作用時間決定其對腫瘤細胞抑制和殺傷的功效，靜脈注射用藥全身起效，因此對正常組織可產生血液毒性、胃腸反應及肝腎功能損傷不良反應[16]，但對腫瘤組織靶向抑制作用不夠顯著。TACE 治療HCC可直接阻斷腫瘤血供來抑制腫瘤血管再生、促進腫瘤壞死；DSA 引導下行TACE 能較為精確地找出腫瘤供血動脈，靶向注射藥物提高腫瘤組織抗癌藥有效濃度以及作用時間進而提高藥物抗癌功效、改善預后。此外，DSA 引導下行TACE 通過精確地找出腫瘤供血動脈并切斷，可減少對肝組織供血動脈誤傷，對肝臟損傷較小。因此，DSA引導下行TACE可能對提高HCC療效、減少不良反應、改善預后有重要意義。

本研究結果顯示，干預后觀察組總有效率和術后1 年、2 年生存率均顯著高于對照組，這與朱武剛等[17]和石穎秋[18]研究結果有相似之處，可能原因是TACE療法中碘油可通過小動脈進入肝竇內腫瘤組織并選擇性沉積，同時起到化療及栓塞作用，使化療藥物在腫瘤局部濃度較高、作用時間延長、抗癌效果較好，延長患者生存時間。干預后觀察組VEGF、MMP-9水平顯著低于對照組，這與代想成等[19]研究結果有相似之處，VEGF具有促血管生成的功效，研究表明VEGF常在腫瘤組織高表達[20]；MMP-9屬于一種基質金屬蛋白酶，其含量升高對腫瘤侵襲力增強、腫瘤血管生成有促進作用[21]，可能原因是TACE 療法可實現(xiàn)腫瘤局部藥物濃度提高、作用時間延長，可提高藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。此外，藥物通過導管注入，分流較少可有效抑制腫瘤滋養(yǎng)血管生成[22]。干預后兩組患者ALT、AST 水平雖有所升高，但干預組顯著低于對照組，這與申明等[23]研究結果相似，ALT、AST 升高程度與肝損傷程度密切相關，可能原因是TACE 療法中栓塞劑可進入肝正常組織，引發(fā)缺血缺氧，使肝臟自由基過量，隨后激活溶酶體、促進肝細胞壞死，但DSA引導下栓塞劑注入部位相對精準，肝損傷較小[24]。治療期間觀察組總不良反應發(fā)生率顯著低于對照組，這與劉德華等[22]研究結果有相似之處，可能原因是DSA引導下行TACE 用藥分流少、對肝內腫瘤組織靶向性較強，而常規(guī)靜脈注射化療藥物可使藥物遍布全身，故全身不良反應較TACE大。

綜上所述，DSA 引導下行TACE 術可促進肝癌細胞壞死，通過化療藥物灌注有效抑制腫瘤細胞再生轉移，對提高HCC 患者的療效和術后生存率有積極意義。