650 nm半導體激光控制青少年近視進展的研究閆藝

薛文娟 趙延軍 祝劍鋒 王平 房祥杰 劉建峰 劉麗 付海濤 焦國帥

近視是全球發生率最高的屈光不正類型[1]。目前近視呈低齡、高發趨勢[2]，預計到2050年，全球近一半人口將患近視[3]，且高度近視占比達10%～20%[4，5]。近視不僅影響人們的日常生活質量，而且高度近視所帶來的黃斑變性、視網膜脫離等嚴重致盲并發癥[4，6]給患者家庭和社會帶來沉重經濟負擔，同時對患者的身心健康會造成嚴重的傷害。目前我國兒童青少年近視發病率已居世界首位，如何有效防控近視發生、發展，關乎整個民族素質問題，已成為當今社會必須解決的公共衛生問題。目前對近視進展控制有明確效果的包括阿托品滴眼液和角膜塑形鏡，但這些治療手段都有一定的并發癥[7]，開發新的防控手段已成為當今近視防控的熱點。能發出650 nm紅光的艾爾興哺光儀，因其在弱視治療領域的顯著效果，已在我國廣泛應用。在對近視性弱視的治療過程中我們發現，艾爾興哺光儀在提高患者視力的同時，對近視的屈光度和眼軸增長具有較好的控制作用。

資料與方法

一、對象

隨機對照研究。收集2017年10月至2018年10月招募在臨沂市人民醫院眼科門診確診近視患者120例(120只眼)，均選取右眼作為研究對象，其中男性62例(62只眼)，女性58例(58只眼)。納入標準：①年齡7～12歲；②最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)≥1.00；③散瞳自動驗光等效球鏡度(spherical equivalent，SE)為-1.00～-9.00 D；④散瞳驗光散光不大于3.50 D；⑤雙眼眼壓正常，無斜視、弱視或者其他器質性眼病；⑥依從性好，能夠完成隨訪并配合檢查⑦身體條件良好，未患其他疾病。排除標準：①急性、慢性角結膜炎未治愈者、干眼患者及圓錐角膜患者；②正在或者曾經使用過角膜塑形鏡進行近視控制的兒童；③正在或者曾經使用過阿托品滴眼液進行近視控制的兒童；④患有某種疾病，需長期服用藥物；⑤治療研究過程中如發生疾病需服用藥物，將自動退出試驗，其數據不予采用；⑥根據研究者判斷無法理解或配合此研究程序者，不能配合眼科檢查以及不能完成隨訪者。本研究符合赫爾辛基宣言，并得到臨沂市人民醫院醫學倫理委員會批準，所有受試者及其監護人均簽署知情同意書。

二、650 nm紅光發生儀

650 nm紅光發生儀為艾爾興哺光儀，各項參數如下：波長為(650±10)nm，光標直徑為(10±3)mm，輸出功率為 (2.0±0.5)mW，光照度為730 Lux。

三、框架眼鏡

單焦點框架眼鏡，鏡片采用法國視路公司鉆晶系列。

四、方法

1.受試者分組：根據納入和排除標準入選試驗對象120例(120只眼)。按入組順序進行編號，由SAS統計學軟件PROCPLAN過程語言隨機分成紅光組和空白對照組，每組60例(60只眼)。

2.數據的測量：受試者入組后使用卡洞法檢查其主導眼，同一醫生通過logMAR視力表檢查其裸眼視力(uncorrected visual acuity，UCVA)，后使用復方托吡卡胺滴眼液散瞳，3 min/1次，每次0.05 ml，共3次，30 min后采集受試者的基線資料。采用裂隙燈顯微鏡(PS-11E,日本Topcon公司)觀察受試者眼前節情況；電腦驗光儀(RK-8900，日本Topcon公司)測定SE；采用IOLMaster (YZB-4270-2008，德國Zeiss公司 )測量眼軸長度(axial length，AL)；應用頻域相干光層析深度增強成像技術(enhanced-depth imaging spectral-domain optical coherence tomography,EDI SD-OCT)測量后極部黃斑中心凹下的脈絡膜厚度(subfoveal choroidal thickness of macula，SFCT)，所有觀察指標均由同一專業眼科技師于上午10點左右進行測量，測量3次后取平均值。為減少測量人員的主觀傾向性，測量時未告知測量人員受試者分組情況。

3.過程方法：在試驗正式開始前，所有受試者科學用眼，由專業人員對紅光組受試者進行演示艾爾興哺光儀的正確使用方法；進行干預時，受試者頭部放置于儀器托架上，雙眼保持睜開，持續注視光點，每天干預2次，每次3 min，間隔大于4 h，要求家長的監督下進行，除干預外的其余時間均佩戴單焦點框架眼鏡；空白對照組不做任何干預，使用單焦點框架眼鏡進行日常學習活動。由監護人監督，2組受試者每日近距離學習時間均控制在10 h之內，戶外運動時間在校學生基本相同，周末則均控制在90 min左右。

4.隨訪檢查：分別測量試驗開始后的1、3、6、12個月兩組受試者右眼的SE、AL、SFCT及UCVA，在隨訪過程中由專業的眼科醫師記錄受試者的眼部組織情況，受試者出現眼紅、畏光、流淚、視物不清等癥狀時立即終止試驗并及時就診和治療，確保受試者眼部安全。

五、統計學分析方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。雙眼均納入研究過程，統一選取右眼數據進行分析。所有數據均進行了K-S檢驗進行正態性檢驗，均符合正態分布。計量資料采用均數±標準差表示，SE、AL、SFCT及裸眼視力視力作為重復測量數據比較采用重復測量方差分析。若差異有統計學意義，組間進一步比較采用獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基線資料

本研究共納入120名近視兒童，年齡7～12(9.1±1.5)歲，紅光組和空白對照組年齡、身高、體質量、SE、AL及SFCT比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 紅光組和空白對照組基線資料比較

二、兩組SE比較

紅光組和對照組兒童的SE，在不同隨訪時間、隨訪時間與不同干預方式交互作用方面的差異具有統計學意義(F組間=298.749，P組間<0.001；F時間=959.810，P時間<0.001；F組間×時間=1014.993，P組間×時間<0.001)。隨著時間的延長，紅光組SE保持穩定，對照組SE逐漸增大，紅光組和對照組在6及12個月SE比較差異均具有統計學意義(t=2.486，P=0.014；t=5.016，P<0.001)。見表2。

表2 紅光組和對照組的等效球鏡度比較

三、紅光組和對照組AL比較

紅光組和對照組兒童的AL，在不同隨訪時間、隨訪時間與不同干預方式交互作用方面的差異具有統計學意義(F組間=14.980，P組間<0.001；F時間=123.178，P時間<0.001；F組間×時間=282.352，P組間×時間<0.001)。隨著時間的延長，紅光組AL逐漸縮短并趨于穩定，對照組AL逐漸增長，紅光組和對照組在1、3、6及12個月AL比較差異均具有統計學意義(t=-2.078，P=0.040；t=-3.901，P<0.001；t=-4.753，P<0.001；t=-6.484，P<0.001)。見表3。

表3 紅光組和對照組眼軸長度比較

四、紅光組和對照組SFCT比較

紅光組和對照組兒童的SFCT,在不同隨訪時間、隨訪時間與不同干預方式交互作用方面的差異具有統計學意義(F組間=30.375，P組間<0.001；F時間=406.132，P時間<0.001；F組間×時間=1896.589，P組間×時間<0.001)。隨著時間的延長，紅光組SFCT逐漸變厚并趨于穩定，對照組SFCT逐漸變薄，紅光組和對照組在1、3、6及12個月SFCT比較差異均具有統計學意義(t=-2.244，P=0.027；t=-6.893，P<0.001；t=-8.750，P<0.001；t=11.351，P<0.001)。見表4。

表4 紅光組和對照組SFCT比較

五、紅光組和對照組UCVA比較

紅光組和對照組兒童的裸眼視力,在不同隨訪時間、隨訪時間與不同干預方式交互作用方面的差異具有統計學意義(F組間=256.257，P組間<0.001；F時間=356.732，P時間<0.001；F組間×時間=354.981，P組間×時間<0.001；)。干預3個月后，紅光組裸眼視力基本趨于穩定，對照組主覺視力逐漸下降，紅光組和對照組在3、6及12個月裸眼視力比較差異均具有統計學意義(t=2.568，P=0.011；t=4.372，P<0.001；t=5.128，P<0.001)。見表5。

表5 紅光組和對照組SFCT比較紅光組和對照組裸眼視力比較

五、隨訪情況

隨訪過程中，對照組有兩名受試者分別在試驗開始后的3個月、6個月因近視度數增長較快而選擇紅光進行干預，后期使用均值替代法填補缺失值進行統計學分析；紅光組受試者依從性良好，并且未出現結膜充血、水腫、畏光、流淚、角膜上皮損傷、晶狀體混濁、黃斑損害等眼部并發癥。亦未發現認知障礙及行為異常。通過受試者監護人填寫問卷調查，所有受試者均較嚴格遵守了所規定的近距離學習時間以及戶外運動時間，除睡眠時間等不可控因素外，所有受試者日常均佩戴眼鏡進行學習生活。

討 論

我國兒童青少年近視率居高不下，不斷攀升，近視低齡化、重度化日益嚴重，近視已成為關系國家和民族未來的大問題。而近視的發生發展受遺傳及環境因素的共同影響，有關近視的發病機制至今尚未完全明確。因此，目前對于近視仍處于可防、可控、不可治愈的階段。現今臨床中采用的近視防控的方法有配戴角膜塑形鏡、滴用低濃度阿托品[8]、增加戶外活動時間等[9-12]。佩戴角膜塑形鏡需要精準的科學驗配，有可能引起角膜炎，結膜炎等并發癥；低濃度阿托品的局部應用，會引起睫狀肌的麻痹，部分患者會出現瞳孔擴大、畏光及過敏性結膜炎等不良反應[13，14]，高濃度的阿托品使用后停用還會導致視力的回退[9]，因此阿托品長期應用的安全性有待進一步觀察。這二者控制近視的有效率也只有50%～60%左右。增加戶外活動時間雖已成為公認的預防近視的方法[15]，但對已近視的患者無明顯的控制作用[16]，且在校推廣戶外運動難度較大。另外，對大部分近視兒童青少年而言，隨身體的生長發育和不合理用眼，其屈光度在青春期前發展比較迅速，如何有效阻滯或延緩其發展為高度近視也是需考慮的實際問題。所以，尋求一種簡便、有效的防控方式尤為必要。

本研究所用650 nm紅光，由艾爾興哺光儀發出，其最初是用于治療弱視的產品，它所產生的紅光為一種弱激光。在近視性弱視治療過程中發現650 nm紅光對近視性弱視的治療具有提高視力而AL保持不變的作用，能否利用此特點用于近視防控，是成為我們研究的方向。眾所周知，眼的屈光狀態主要與角膜屈光度、前房深度、晶狀體的屈光度、玻璃體腔長度、AL等因素有關[17-19]。對軸性近視而言，AL是決定屈光狀態的最主要因素，其數值的變化是評估近視有無進展的重要指標，也是評判近視防控措施有無療效的主要參考因素。本研究發現，應用650nm紅光干預的受試者，干預前與干預后1、3、6、12個月AL的變化比較差異有統計學意義，干預3個月與6、12個月相比AL雖略有縮短，但差異無統計學意義；對照組的近視患者AL隨時間增長而逐漸變長，觀察前與觀察后1個月相比，AL差異無統計學意義，觀察前與觀察后3、6、12個月相比，差異均有統計學意義(P<0.05)；并且3個月與6、12個月相比，差異無統計學意義。上述結果表明650 nm的紅光可使近視患者的AL縮短，并在一定時間內保持穩定。

近視的表現形式雖然比較單一，但近視的發病原因異常復雜。新近研究發現，鞏膜缺氧微環境會誘導鞏膜成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，導致細胞外基質重塑，從而引發近視形成[20]。在整個眼球中，脈絡膜含豐富的血管組織，是外層視網膜和黃斑區血供的主要來源[21]，且脈絡膜是分區供血，小葉分配，每個小葉有一支獨立的小動脈進入，每支小動脈開口處有瓶頸樣狹窄，負責調控進入小葉區的血流量，在紅細胞質和量正常情況下，缺氧首先表現在循環血量不足或毛細血管的減少，亦即脈絡膜循環血量的減少或脈絡膜厚度變薄。有學者研究發現近視和脈絡膜變薄之間存在關聯。高度近視眼比低度近視眼的脈絡膜更薄[22]，在近視的動物模型中，脈絡膜血流的變化先于SFCT的變化[23]。本研究中SFCT增加可能是由脈絡膜循環血量增加而引起，這可能是650 nm紅光的溫熱效應以及650 nm的紅光照射后多巴胺的分泌增多，使調控進入脈絡膜小葉血量的小動脈擴張引起。另外，干預1個月后SFCT與干預前比較明顯增厚，干預后1、3、6、12個月SFCT變化與同期AL變化相近，變化規律基本相同，且差異均有統計學意義；而空白對照組SFCT變化隨AL變長而變薄，這充分說明AL變化與SFCT變化密切相關，AL的變化由SFCT變化引起。另外，SFCT雖受年齡、屈光度、晝夜節律、眼壓、體位以及生活地區等影響[24-26]。但本研究為減少誤差，在固定專人檢測的前提下，OCT檢測基本固定在上午的同一時段，保證了測量結果的相對可靠性。

本研究結果顯示干預后的3、6、12個月的AL和SFCT雖仍有所變化，但差異無統計學意義?？赡艿脑蚴侨毖鯐е蚂柲ぶ厮?，改善缺氧后同樣對鞏膜的重塑起調控作用，從而能夠保持AL及SFCT的相對穩定。至于停用紅光治療后眼軸及脈絡膜厚度的變化情況及停用后屈光度是否反彈尚在進一步研究之中。另外，650 nm的紅光對裸眼視力的影響，研究結果顯示，650 nm紅光可以保持視力穩定在一定的水平，干預后1個月紅光組和對照組統計學無差異(P>0.05)，可能的原因是紅光干預的時間較短，且7～12歲兒童的調節能力較強所致；1個月后隨時間的推移，紅光組和對照組視力差異均具有統計學意義(P<0.05)，這也說明紅光治療的有效性。

本研究所用650 nm的半導體激光就波長而言，屬于長波長的光，且具有方向性好、單色性好的激光特性。據國內學者的研究觀點，650 nm的紅光波長長于530 nm的綠光，用紅光治療后理應出現眼軸增長近視屈光度增加的情況[27，28]，但本研究的結論恰恰相反，這不能很好的用上述學者的離焦理論來解釋，是否與所選動物的差異(他們所選擇的實驗對象豚鼠為二色視動物，而我們選擇的是三色視靈長類動物人)及光的特性有關聯尚不明確。但從國外學者選擇與人類靈長類動物最接近的樹鼩做實驗對象，并將其暴露在527～749 Lux，波長650 nm紅光下，最終結果出現樹鼩脈絡膜厚度明顯增加，眼軸增長減緩，并產生了遠視情況和本研究的結果來看[29]，似乎更說明了紅光對不同動物可能產生不同的結果，這究竟是動物的差異造成還是另有其他機制有待做進一步研究。然而，由于本試驗未將其他波長的光作為對照，因此尚不能對不同波長光的影響做更深層次的比較。

本研究在12個月隨訪過程中，通過裂隙燈顯微鏡下觀察及OCT結果，受試對象未出現結膜充血、水腫、畏光、流淚、角膜上皮損傷、晶狀體混濁、黃斑損害等眼部并發癥，說明650 nm紅光阻滯、減緩近視進展是有效、安全的。650 nm紅光屬非侵入性影響近視進展的方法，具有無創、應用簡單、方便、依從性好的特點，有望成為控制近視進展的新方法。但對650 nm紅光影響近視進展的具體機制、對屈光狀態正常人群脈絡膜厚度是否有影響等問題仍需做一步探索研究。