交叉學科助力腦疾病精準診療

肖貞林

為提高人們對自閉癥患者和相關研究與診斷的關注，2007年12月，聯(lián)合國大會通過決議，從2008年起，將每年的4月2日定為“世界自閉癥關注日”。或許很多人覺得自閉癥離我們很遠，但事實上，情況可能比我們想象得更糟。據《中國自閉癥教育康復行業(yè)發(fā)展狀況報告》數據顯示，目前中國已約有超1000萬自閉癥譜系障礙人群，其中12歲以下的兒童約有200多萬。因為病因不明和社會偏見，很多自閉癥孩子并不能健康地成長。不僅如此，這類腦疾病也給家庭和社會帶來了巨大的負擔。為了解決這一社會難題，無數醫(yī)學工作者、科技工作者嘔心瀝血，不斷探索診療之法。中南大學湘雅醫(yī)院特聘研究員李津臣博士就是這眾多科技工作者中的一員。

責任催生夢想

李津臣處事遵循四個字“靜心、盡心”。他希望在保證效率的前提下，能靜下心來把每件事做好，做到位。事實上，從技術創(chuàng)新到平臺建設再到人才培養(yǎng)，李津臣自踏入腦疾病領域便一路發(fā)力，利用多項前沿交叉技術，不斷探索腦疾病遺傳機制，誓要為患者減輕精神和經濟壓力。

“腦疾病帶來的痛苦與負擔，很多時候并不亞于癌癥。”作為腦疾病醫(yī)學遺傳學研究的青年科技工作者，李津臣更能理解疾病的頑固和患者的痛苦。他解釋說，“大多情況下，我們通常不理解抑郁癥病人為什么想不開，自閉癥患者為什么不跟人交流。但是從患者角度來說，因為腦發(fā)育的異常，腦結構的微觀差異，不是他們不想，而是他們辦不到。”這種無助的解釋，讓李津臣的心猛地一揪。

李津臣1989年出生于重慶，從小成績優(yōu)異的他原本心儀重慶大學物理學專業(yè)，但由于高考遭遇“滑鐵盧”，最終被調劑到重慶郵電大學生物信息學專業(yè)。在本科學習過程中，他逐漸認識到自己所學的專業(yè)，是一門將生命科學和計算機科學相結合的新興交叉學科，應用前景廣闊。不僅如此，專業(yè)對人類生命健康的重要性，激發(fā)了他為醫(yī)學貢獻力量的決心，“所以我就想堅持在該領域走下去”。

然而，相較于癌癥來說，腦疾病從業(yè)人員顯得人員單薄，在社會大眾中的認知也相對較低。不僅如此，國際形勢也不容樂觀。李津臣分析說，國內各行各業(yè)都存在“卡脖子”技術，在生命領域和醫(yī)學領域顯得尤為突出。醫(yī)院大部分大型設備都是進口，實驗所需的大部分核心試劑也都是國外生產的。如果美國對中國的醫(yī)療器械進行封禁，那后果也將不堪設想。“所以這就需要我們青年科技工作者在這條路上堅定不移地走下去，我們不走，誰來走？”

李津臣

他進一步分析說，和國外相比，我國腦疾病的臨床診療及醫(yī)學遺傳學研究起步較晚，目前面臨諸多挑戰(zhàn)。自閉癥、抑郁癥、老年癡呆、帕金森病等腦疾病，致殘率高，危害性大，絕大部分患者需要終身監(jiān)護，這為家庭和社會帶來了沉重的負擔。“所以我想為該領域盡綿薄之力，希望我們做出的一點研究成果，能夠幫助到部分患者及其家屬。”

確定了研究方向之后，李津臣在專業(yè)學習上更加用心。在大學導師舒坤賢教授、研究生導師孫中生研究員以及夏昆研究員的幫助和指導下，李津臣在生物信息學高地上一路跋涉，經過10余年鉆研，在重慶郵電大學和溫州醫(yī)科大學，他先后獲得生物信息學學士學位和遺傳學碩士學位，最后獲得中南大學遺傳學博士學位，不斷積累自己在生物信息學、醫(yī)學遺傳學和腦疾病領域的學識和經驗，力求從基因層面探究常見腦疾病發(fā)生發(fā)展的內在原因和本質規(guī)律，為臨床上早期識別、早期診療、精準用藥、精準干預提供科學依據。

博士畢業(yè)后，李津臣進入中南大學湘雅醫(yī)院工作，不斷利用生物信息學、基因組學等方法，為腦疾病致病機制和精準診療的研究貢獻力量。同時，他還組建了醫(yī)學生物信息學與復雜疾病課題組（http：//genemed.tech/lilab/home），希望在拓展自己研究領域的同時，培養(yǎng)出一批能夠將生物信息學相關方法應用到復雜疾病研究的研究生和青年學者，為醫(yī)學和生命科學進步儲備人才力量。

為自閉癥診治帶來曙光

從科學研究層面來說，腦疾病是一大類由于神經系統(tǒng)發(fā)生病變引起機能障礙或大腦功能紊亂造成精神失常的重大疾病，面臨的挑戰(zhàn)或許比癌癥更加嚴酷。大量研究表明，常見腦疾病具有較高或極高的遺傳度，其發(fā)病風險同基因變異密切相關。因此準確鑒定自閉癥等腦疾病致病突變和候選基因，是探究其致病機制，推進腦疾病精準診療的首要工作。

基于此，多年來，李津臣所在團隊圍繞基因突變檢測、致病性評估、候選基因鑒定、基因功能解讀、專病數據庫等多個層次開發(fā)了系列生物信息分析工具與數據庫，為復雜遺傳疾病的精準醫(yī)學研究提供數據保障和方法學支撐。

團隊合影

從基因組和表型組等多組學大數據中準確篩選遺傳疾病的致病突變和候選基因是精準醫(yī)學研究的關鍵技術問題。因此，在自閉癥領域，李津臣作為負責人之一，在夏昆研究員、孫中生研究員的領導下，與國內多家臨床中心合作，成功建立了中國自閉癥臨床與遺傳資源庫，收集自閉癥家系及臨床資料2萬余份。基于收集的自閉癥標本，以及國際上公開發(fā)表的相關基因組數據、表型數據，他系統(tǒng)分析了自閉癥的候選基因、分子亞型、基因型-表型相關性，在自閉癥的醫(yī)學遺傳學方面成果豐碩，發(fā)表相關研究論文30余篇，其中以第一作者或者通訊作者在Molecular Psychiatry、Nucleic Acids Research、Brain等IF＞10的國際權威雜志發(fā)表研究論文8篇。此外，他證明了頭圍大小相關基因同自閉癥密切相關，為頭圍異常的自閉癥患者進行亞型分類提供了分子依據；發(fā)現(xiàn)不同神經發(fā)育疾病共有的以及特有的候選基因及遺傳基礎；從遺傳學角度分析了不同自閉癥亞型的遺傳相似性和差異性，為DSM-5作為自閉癥診斷標準提供了分子依據。

當然，創(chuàng)新也不能脫離實際、懸在空中，為了切實服務到病人，李津臣同孫中生研究員、夏昆研究員緊密合作，作為主要研發(fā)人員開發(fā)了“一種自閉癥致病基因、易感基因和可能相關基因變異檢測試劑盒”并獲批專利，該技術可以面向新生兒、嬰兒做自閉癥的多基因檢測，從而評估受檢者生長發(fā)育過程中的發(fā)病風險，是遺傳疾病“三級防控”的有效手段之一。

李津臣介紹說，面向疑似患者，通過基因檢測有望明確致病基因，進一步結合臨床表型，使患兒盡早確診，避免冗余檢查；面向已確診患兒，該方法可明確部分患者致病基因，通過基因型—表型關聯(lián)分析，可輔助臨床表型的診斷，全面把握病情，部分患者可能找到靶向藥或者特異的臨床干預和康復方法。不僅如此，試劑盒還可以評估生育二胎發(fā)病風險，有效地降低出生缺陷率。據數據統(tǒng)計，目前該試劑盒已幫助四千余位兒童完成自閉癥的多基因檢測。

雖然科研成果頗豐，但李津臣從未停止探索的腳步。為了明確自閉癥在兒童發(fā)病率中存在明顯性別差異的原因（男女比例高度4∶1），他主持了“自閉癥性別差異的遺傳機制研究”項目，目的是從遺傳學的角度找到性別差異的一些潛在原因。“我們分別從新發(fā)突變、候選基因、腦表達特征和調控網絡多層面闡述自閉癥性別差異的遺傳基礎，為自閉癥中‘女性自我保護’假說提供了理論依據，同時我們還鑒定到一些具有性別偏向性的風險基因，有待進一步深入研究其分子機制。”對于目前取得的成果，李津臣如是總結說。

得益于自閉癥方面的累累碩果，李津臣獲得了國家自然科學基金面上項目的支持，開展“自閉癥隱性遺傳基因的鑒定及PPP1R3F基因的致病機制研究”，他將從隱性突變的角度尋找更多跟自閉癥相關的基因，從而進行深入的機制探討。從新發(fā)突變到隱性突變，李津臣不斷在自閉癥領域深入，通過自己的努力，為自閉癥患者及家屬帶來黑暗中的一點星光。

“既然選擇了一個領域，就要堅定不移地走下去，不輕易放棄，做一個‘干一行愛一行’的青年人。”這既是李津臣對下一代青年的希望，也是他對自己的要求。科研之路道阻且長，但李津臣堅信，未來，會有更多優(yōu)秀的人同行，為復雜疾病點燃希望之光。