改變世界的無形手

張雨晨

隨著新冠疫情在全球持續蔓延，這場“瘟疫戰爭”的現實戰況已經如當年的兩次世界大戰一樣，離最開始“集中力量速戰速決”的愿望越來越遠，而持續積累的代價卻越來越讓人類社會難以承受。這樣的糾纏，究竟有完沒完？

了解你的對手

人類目前絕無“戰勝”微生物的可能。

微生物，其實是一個非常、非常巨大的分類，或者說，是所有“多細胞動物、植物和真菌之外一切生物”的總和。當代的生命演化歷史，將已有的生命大體分為三個“域”，分別對應著細菌、古菌和真核細胞生物，如果我們把“生命”的標準放寬一些，還可以再加上龐大的病毒家族。而這“三界五行”中的絕大多數物種，全都是“微生物”。

至于微生物對星球、對生命演化歷史、對人體的影響，甚至比它們的規模本身還要大、還要深刻，早已不是如今人類所能輕易左右的了。

讓我們從眼下最受關注的病毒說起。

在《生化危機》和《戰錘40000》等科幻作品中屢屢作為突變黑科技登場的病毒，算是現實已知領域內體積最小、結構最簡單的微“生物”，甚至沒有狹義“生命”定義所必備的完整細胞結構。病毒的全副身家湊一起，也只不過是一段記錄遺傳代碼的核酸序列（而且DNA或者RNA都可以），外加一層保護核酸核心的蛋白質外殼，有些像怪盜一樣“講究”的病毒，本著“賊不走空”的“職業道德”，還會再裹上一層從宿主細胞的細胞膜上“扒”來的磷酸雙分子膜。正因為病毒的結構如此簡單甚至簡陋，所以從嚴格的角度看，游離的病毒顆粒甚至算不上一個完整的獨立生命，而只是一團擁有特定結構但無法自主運行的生物大分子。病毒若想“活起來”，就必須與宿主細胞結合，將自己的核酸注入宿主細胞內、拼到對方的基因序列上，然后再利用宿主細胞自帶的全套遺傳復制工具，來進行復制和增殖。說穿了，病毒就是一群靠自身遺傳代碼來折騰宿主細胞基因、從而“蹭資源”的“基因黑客”。雖說自然界從來不缺少花式搭便車的“寄生”行為，但“低配窮游”到如此地步的，真就只有病毒了。

盡管這些本質上就是一段遺傳代碼的“小東西”算上蛋白質外殼和包膜，平均直徑也只有一百多納米，體積比起尺寸至少也要以微米計算的細菌等“真正的生命”來說小了至少一千倍①，但病毒的影響力和破壞力卻一點兒不小。更麻煩的是，由于病毒的結構太過簡單，游離體外的病毒顆粒甚至因為沒有獨立活性而在概念上無法被“殺死”而只能“摧毀”，因此病毒無法像細菌那樣可以被各種阻斷其生命活動關鍵環節與結構的抗生素所針對——人類醫學發展至今，雖然有形形色色的“殺菌藥”，卻從沒有字面意義的“殺毒藥”。而病毒“復制粘貼”自己基因的生存方式，導致其突變速度相對于人類這樣上萬年幾乎原地踏步的物種來說快得飛起。尤其是遺傳片段是RNA的病毒，因為宿主細胞對于事關自己基因信息安全的DNA復制和轉錄，往往都有著嚴格、復雜的檢測糾錯機制，會將大部分基因變異在第一時間就檢查出來加以處理，但對于RNA的管理卻相對寬松很多。因此，失去大部分糾錯機制約束的RNA病毒，會更加容易積累突變。那些長期糾纏我們的流感、HIV、埃博拉以及SARS和新型冠狀病毒，都是RNA病毒。它們的高速突變特性，會導致其表明的可識別抗原迅速演化，成為免疫學領域的“變臉狂魔”，它們高速的“版本迭代”和隨時隨地進行的“開宗立派”，會讓疫苗研發變得望塵莫及，更讓機體的免疫系統防不勝防。《猩球崛起》中原本用于提升靈長類認知能力的病毒突變成毀滅人類的“猿流感”，其實是完全可能發生的事情。

但是，病毒這一手出神入化的“基因黑客”技術，并非只會用來搗亂。相反，病毒對生命的影響，其實非常深遠。

真的只是對手？

有了病毒這樣的“基因黑客”，自然也會有對應的“殺毒軟件”。

比如如今科研人員最常用的基因編輯技術之一：CRISPR/Cas9系統，就是這樣一柄源自古老“數據安全大戰”的基因手術刀。

面對瘋狂搭便車的病毒，早期的單細胞生命開始被迫演化出各種“殺毒軟件”，其中就有一組被人類命名為CRISPR的基因序列。簡單來說，CRISPR片段如同一個龐大的“病毒資料庫”，每當病毒入侵細胞時，CRISPR就可以將病毒基因上的特征片段“剪切粘貼”到自身的間隔區域內，從此將其“登記在案”。當再次面對同類病毒的入侵時，CRISPR就會大量轉錄之前采集到的對應特征片段。接著，細胞內另一種名為Cas9的酶，就會與這些特征片段結合，如追蹤獵物的獵犬一般，對闖入的病毒基因進行精準的識別與切割，完成免疫防御。

在以十億年為單位的漫長演化競爭中，已然發展成龐大家族的CRISPR和Cas9系統被自然選擇打磨得極其高效，當這對黃金搭檔被人類研究者發現并分離改良后，就成了如今重要的基因編輯工具：CRISPR/Cas9系統。這項技術的建立者們——其中包括華人科學家張鋒——也因為這一重要發現，而在科學共同體內享有頗高的榮譽。

雖然病毒和宿主細胞斗智斗勇的戰爭從太古時代打響后便一直烽煙未熄，但演化的道路卻并不存在形而上的“標準答案”。自然選擇本身，在漫長的歲月中，無時無刻不在對病毒的策略做出權衡：倘若感染后增殖太猛，雖可享受“橫掃六合”的爽快，但因此把宿主迅速逼至油盡燈枯后，就也只能如歷史上的暴秦般“二世而亡”了。因此，埃博拉這樣恐怖的烈性致命傳染病，雖然可以迅速制造一片人間地獄般的疫區，卻難以在更大范圍內快速擴散。而人類免疫缺陷病毒（HIV）這樣擁有長潛伏期的，或者流感病毒這樣大多數情況下對宿主損害有限的病毒，卻可以在全球鋪開自己龐大而持久的“千年帝國”。

沿著這條演化策略繼續走下去，有些病毒甚至可能會與宿主徹底達成“最終諒解”：它們入侵宿主細胞后，僅將自己的遺傳信息“插入”到宿主的基因里，隨后便不再輕舉妄動，而是靜靜地以一段外來插入代碼的形態，搭著宿主細胞分裂的順風車不斷復制，最后事實上成了宿主基因庫中的一部分。科學家往往會利用這類病毒，作為向目標細胞轉入外源基因的手段。而科幻作品中，也經常以現實中的科研技術為原型，描寫出各種可以讓被感染者發生突變的“黑科技”病毒，比如《生化危機》系列中臭名昭著的T病毒，就可以通過向宿主細胞大量轉入自己攜帶的功能基因，把感染患者變成潰爛嗜血的“喪尸”。

此外，當病毒跳出“臥底模式”開始復制增殖時，還有可能不小心多帶走一些宿主的基因片段。如此這樣一來一去，病毒就成了不同物種間水平基因傳遞（Horizontal?Gene?Transfer，?HGT）的重要媒介。不同于遺傳物質隨時間代代相傳的“垂直基因傳遞”，跨物種的水平基因傳遞，為生命的演化提供了額外的動力與可能。

在細菌和古菌為代表的原核生物（沒有完整細胞核結構）中，這種水平基因轉移是非常普遍的。一方面，病毒感染這些單細胞生物只要搞定一個細胞就算搞定了一個“個體”，而對于人類這樣的多細胞生物就必須感染到生殖細胞并產生后代才算真正完成了水平傳遞;另一方面，很多原核生物本身，本就自帶了水平基因傳遞的能力。

比如我們熟悉的細菌，其中不少種類都可以形成連接另一個細菌的“性菌毛”結構，作為彼此交流遺傳物質的通道。如此一來，當我們用藥物殺滅細菌時，少數基因突變后產生耐藥性的細菌就可以通過這種的“連線傳文件”功能，迅速把自己的抗藥基因分享給同胞。當然，利用感染細菌的病毒——噬菌體，或者直接排出基因片段讓其他細菌吸收，也都可以完成這種互相“拷文件”的操作。

更加重要的是，這些水平傳遞遺傳物質的能力，在生命早期的演化中，可能是非常重要的驅動力。在當代的科學新視角下，現存生物普遍的共同元祖，很可能并非單一的特定物種，而是一群松散的、多樣化的、彼此密切交流遺傳物質的原始細胞。在這個誕生出后世天地萬物的“基因聊天群”中，這幫太古時代的單細胞“舊日支配者”們，自由地對基因進行“互通有無”的交流，最終衍生出了我們今天所知的三大生命域：細菌、古菌和真核生物。如今在這三大域內部，水平基因傳遞依然持續存在。甚至在域和域之間，仍舊會偶然出現一些“國際長途”。

試圖重建演化歷史的科學家們接受了這樣一個事實：基因有時會在生命之樹上遙遠的分支之間轉移。水平基因傳遞為生命演化提供了一種構建新基因的方式，在原本隨著時間推移不斷單向分叉的“生命之樹”上，掛起了一張橫向勾連不同枝干的“生命之網”。甚至于，水平基因傳遞的來源，可能是已經滅絕的物種——這等于為那些本應隨物種滅絕而永遠遺失的基因，在其他物種體內留下了備份的余火。

隨著基因測序技術的不斷發展與完善，大量的基因序列比較研究表明，物種間基因水平轉移的“天然轉基因”現象非常普遍：原核生物之間自不必說，而在包括動物和植物在內的真核生物中，這一現象也絕非罕見——序列比較和系統發育分析表明，病毒可以水平地向真核生物提供遺傳物質，并產生具有重要功能的新基因。而不同的真核生物之間，通過病毒等媒介也可以交流基因。比如牛的基因中，就被發現存在一些原本只見于蟒蛇和銅頭蛇的序列。而來自我國上海交大的新研究提示，水平基因轉移有可能影響了數百個人類基因——這還只是把這些人類基因在脊椎動物內部進行的比較結果。

我們每一個人，都是在演化歷史中不知道混雜了多少基因的“奇美拉”②。

隨著研究的深入，科學家發現，不只是病毒，連細菌都有可能會與真核生物發生跨“域”的超遠程水平基因傳遞，甚至還會取代宿主原生基因的功能。

其中一個典型的例子，是完全變態昆蟲（比如蝴蝶）生殖系統發育所必備的oskar基因。這一嵌合基因的代碼，一半來自昆蟲，另一半來自與其共生的細菌。顯然，來自細菌的基因在進入昆蟲基因組的全新環境后，成功完成了整合，發揮起新的功能，甚至一定程度上對原本的基因進行了“代碼覆蓋”。而另一發現則更加極端，一種在鼠婦體內生存的細菌，將自己的大量DNA插入并整合到宿主的基因組中，其影響之大，本質上是通過水平基因傳遞創造了一個全新的性染色體。某種程度上說，這些過程可以看作共生細菌從基因水平上對宿主節肢動物生殖能力進行的操控，好借助宿主的繁育來接擴張自己的種群。

因此，通過比較少數標志性基因在不同物種間的差異來計算彼此的“演化距離”，并以此還原演化歷史的傳統研究方法，就存在著目標基因恰好被水平基因傳遞干擾的隱患。不過水平基因傳遞的普遍存在，雖然在一方面打亂了生物學家賴以重建生物系統演化歷史的遺傳學信息，迫使他們放棄使用少數標志性基因作為生命歷史的標記;但另一方面，這提供了一個幾乎未被開發的關于過去的大量信息來源。

從生命最底層的基因層面開始，我們就已經無法與微生物“撇清關系”了。

不只是對手

在更宏觀的層面上，微生物與我們的“糾纏”就更多了。

最著名的例子，就是真核生物細胞內作為“能源中心”的線粒體以及負責植物光合作用葉綠體。這兩個在生命代謝活動中發揮極其重要的細胞器，其實都是上古時代被早期單細胞真核生物吞噬的外來細菌，不同的是，動物和真菌是由只吞了線粒體的細胞直接演化而來，植物的祖先則進一步吞下了葉綠體的原型——藍細菌。可以說，我們體內的幾乎每一個細胞里，都有一個原本是外來細菌的細胞器（植物細胞內是兩個）。科幻名作《寄生前夜》，就精彩地講述了一個人體細胞內的線粒體突然“跳反”的驚悚故事。

再往上一層，我們的機體本身，也是很多微生物天然的家園。

在我們的體表以及體內，正常定植著大約500-1000種微生物（不算病毒）。最新的估計顯示，人體內各種微生物的細胞數，大約是機體細胞數量的130%。這些以細菌為主、雜以少量真菌和古菌的“外來移民”，自我們出生后兩年，就基本上與人體形成了共生平衡，并發展出高度“個性化”的生存狀態——不同身體部位、不同年齡階段、不同生存狀態的個體之間，微生物的種類、分布、密度和活躍程度都有顯著的差異。而這些微生物的活動和代謝產物，則從方方面面影響著人體的健康狀態，從炎癥性腸病到癌癥再到重度抑郁癥和自閉癥，其病程都被發現受到體內定植微生物群體的影響。

至于微生物對我們生活最大的影響，則是它們對整個生態系統的洗牌。

24億年前，地球與如今的樣子大相徑庭——大氣中大量囤積著氫氣與甲烷，同時缺少抵擋紫外線的臭氧層;擁有原始生命的海水中，則滿是鐵離子和硫化物。

直到一批名為藍細菌（舊稱藍藻）的原始微生物，偶然演化出了進行產氧光合作用的能力。整個地球生態系統，因此迎來了徹底的洗牌。

對于當時絕大多數生命來說，藍細菌光合作用順帶產出的氧氣是一種劇毒。于是，憑借這次“大氧化”運動，藍細菌兵不血刃地對古老的地球進行了一次大清洗，成為了名副其實的“舊日支配者”。絕大多數當時的生物，都被氧氣“毒圈”所毀滅，而僥幸“跑毒”成功的孑遺，要么逃入各種極端環境茍延殘喘，要么發展出各種抵抗高氧環境、甚至反過來利用氧氣的代謝體系，成為日后絕大部分生物的祖先。

甚至整個地球的生態環境，都被小小的藍細菌所永久改變。

隨著氧氣的涌入，海洋中的鐵離子成了沉淀在地層中的赤紅礦石，大氣中強力的溫室氣體甲烷，則被氧化為了“保暖”功能相對差一點兒的二氧化碳，進而引發了地球形成以來最嚴重的一次冰期——休倫冰期。在這場持續了大約三億年的漫長寒冬中，厚達百米的冰蓋從兩極一直延伸到赤道，將整個地球化為一顆蒼白死寂的“雪球”。最終，還是靠著全面的火山爆發活動，才將生命從這場可怕的大滅絕中挽救出來。

但也正是因為這些氧氣的存在，使得大氣層中出現了能夠抵御紫外線的臭氧層，從此以后，地球才逐漸披上了我們現在近乎熟視無睹的蔚藍色光暈。我們頭頂的青藍蒼穹，其實是來自于當年那些因為基因突變獲得產氧光合作用能力的藍細菌。

這就是微生物的力量，這就是生命的力量。

而我們人類，作為同樣發生了一些基因突變，獲得了演化史上空前能力的物種，是不是應該不再執著于演化歷史帶來的包袱，而去追逐屬于自己的自由天空呢？

①體積按立方關系計算。

②奇美拉（Chimera）是希臘神話中獅頭，?羊身，?蛇尾的吐火怪物。