冠狀動脈擴張是胎兒生長受限預后不良的獨立危險因素

黃丹萍，王紅英，陳韻羽，劉金蓉，戴常平，杜妍妍，王娜

1廣州市婦女兒童醫療中心超聲科，廣東廣州 510623；2廣州醫科大學研究生院，廣東廣州511436

胎兒生長受限（FGR）是指受母體、胎兒、胎盤等病理因素影響，胎兒生長未達到其應有的遺傳潛能，多表現為胎兒超聲估測體質量或腹圍低于相應胎齡第10百分位［1-2］。FGR是導致圍產兒患病和死亡的重要原因，還可能導致遠期的不良結局［3-7］。在臨床工作中，一部分嚴重FGR胎兒的血流動力學通常發生明顯變化，由于動脈循環的重新分配，心輸出量優先向左心室分布，最終維持對大腦和心臟的充足供氧，我們稱為“腦保護效應”［8-10］。隨著FGR的進一步發展，胎兒心肌損傷和右心室后負荷增加，心室舒張末期壓力增加，靜脈導管“a”波的減少、缺失甚至反向。同時，冠狀動脈灌注也會增加，以維持心肌的高氧供應，這被稱為“心臟保護效應”［11］。

國外文獻報道具有正常解剖結構的冠狀動脈顯示是胎兒預后不良的預兆［12］，嚴重FGR胎兒在冠狀動脈血流顯示的情況下，宮腔內死亡的發生率更高［13］。國內有研究表明產前超聲可診斷胎兒冠狀動脈代償性擴張，并能及時預警胎兒宮內缺氧［14］。但暫無相關文獻報道冠狀動脈擴張與FGR 胎兒預后不良之間的聯系。本研究通過觀察FGR胎兒冠狀動脈的顯示情況，結合胎兒臍動脈、大腦中動脈及靜脈導管，評估FGR胎兒的預后，旨在更好地指導胎兒的產前管理及妊娠處理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月～2020年12月在廣州市婦女兒童醫療中心產前超聲診斷并出生后證實FGR胎兒73例。納入標準：在妊娠11～14周超聲檢查確定孕周的單胎；胎兒體質量<第10百分位；產前或產后未發現胎兒結構及染色體異常。排除標準：雙胎或多胎妊娠；胎兒結構及染色體異常胎兒。將胎兒血流異常分為4組，分別為冠狀動脈（CA）擴張組、臍動脈（UA）異常組、大腦中動脈（MCA）異常、靜脈導管（DV）異常組。本組研究定義胎兒其中1根或1根以上冠狀動脈顯示且血流速度增快為CA擴張（圖1～2）。臍動脈PI值增高、舒張期血流缺失或反向異常為UA 異常。大腦中動脈PI 值降低為MCA異常。靜脈導管“a”波缺失或反向為DV異常。將胎兒預后分為預后不良及預后良好兩組，胎兒存活為預后良好，胎兒宮內終止妊娠、胎死宮內、新生兒死亡為預后不良。

圖1 左室流出道切面彩色多普勒顯示右冠狀動脈擴張Fig.1 This view of the left ventricular outflow tract shows color Doppler imaging of the right coronary artery dilatation.

圖2 頻譜多普勒顯示冠狀動脈舒張期血流增高Fig.2 PW showes increased coronary diastolic blood flow.

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 產前超聲采用Philips IE33、GE Voluson E8 和E10 彩色多普勒超聲診斷儀，腹部凸陣探頭及腹部容積探頭，頻率分別為1～5 MHz、4～8 MHz。

1.2.2 方法首先對胎兒進行常規的生長徑線的測量，估測胎兒體質量。檢查胎兒結構篩查及妊娠附屬物，記錄胎兒臍血流、大腦中動脈、靜脈導管的頻譜。在左室流出道及大動脈短軸切面觀察冠狀動脈是否顯示，對血管近端進行脈沖多普勒測量。上述檢查均簽署產前檢查知情同意書，并通過醫學倫理審查。

1.3 統計學方法

采用SPSS24.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較行t檢驗，非正態分布資料的計量資料以中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸模型；ROC曲線用于分析對胎兒不良結局預測價值的指標，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FGR胎兒不良結局的單因素分析

2.1.1 兩組胎兒的一般資料比較 FGR胎兒預后不良組與預后良好組在首次診斷FGR孕周，出生或胎兒死亡孕周、出生體質量、Apgar 1 min、Apgar 5 min及Apgar 10 min比較，差異有統計學意義（P<0.05），兩組年齡差異無統計學意義（P>0.05，表1）。

2.1.2 兩組胎兒的超聲血流異常的比較 CA擴張組、UA異常組、DV異常組比較差異有統計學意義（P<0.05），MCA異常組未見明顯統計學意義（P>0.05，表1）。

2.2 FGR胎兒不良結局的Logistic回歸分析

以UA異常、DV異常、CA擴張3個有統計學意義的特征變量進行Logistic回歸分析，結果顯示UA異常（OR=4.956，95%CI:1.198～17.193）、DV 異常（OR=11.291，95%CI：1.782～71.543）和CA 擴張（OR=9.715，95%CI:2.508～37.636）為胎兒不良預后的獨立的危險因素，以UA異常、DV異常、CA擴張3個指標建立的Logistic 回歸模型Logit(P)=-3.017+1.513×UA 異常+2.424×DV異常+2.274×冠狀動脈擴張（表2）。以FGR胎兒結局不良為狀態變量，以UA異常、DV異常、CA擴張建立的Logistic回歸模型繪制ROC，曲線下面積為0.874（P<0.001，95%CI:0.776～0.940），該模型識別胎兒不良預后的回歸值>0.356則預測不良結局，若回歸值<0.356則預測結局良好，預測FGR胎兒不良預后的敏感度為81.48%，特異性為91.30%（圖3）。

3 討論

在高風險妊娠中，對FGR胎兒進行產前監測可將圍產期死亡率降低約30%［15］。FGR胎兒的各種血流多普勒異常，可以反映FGR的嚴重程度［16］。臨床工作中，我們在評估FGR胎兒的心臟功能時，發現心肌表面及房室溝出現細小血流，來源于主動脈竇，與心腔無交通，僅為單純冠狀動脈擴張。CA擴張的機制尚未明確，有文獻報道腺苷、內皮衍生等的調節因子和增加副交感神經活動可以導致CA血管舒張［12,17-18］。也有動脈實驗證明前列腺素可使犬模型的冠狀動脈舒張［19］。

表1 FGR胎兒不良結局單因素分析Tab.1 Univariate analysis of fetal adverse outcomes in FGR[n(%)]

表2 FGR胎兒不良結局影響因素的多因素Logistic回歸分析結果Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of factors affecting fetal adverse outcomes in FGR

圖3 UA異常、DV異常、CA擴張預測FGR胎兒不良預后的ROCFig.3 ROC of abnormal UA,abnormal DV,and dilated CApredicting adverse prognosis in FGR.

正常情況下，胎兒冠狀動脈細小，在早中孕期不容易發現，部分胎兒晚孕期可以顯示正常的冠狀動脈［20］。隨著超聲診斷儀分辨率的提高和血流敏感性的增加，使得胎兒冠狀動脈產前超聲的顯示率增加。FGR胎兒由于心臟保護效應，心臟灌注增加，冠狀動脈發生急性血管擴張，以保證心輸出。此時，冠狀動脈內徑增寬，血流速度加快，收縮期及舒張期血流速度增加［21］，使得超聲上不容易顯示的冠狀動脈而易于被我們發現。

本研究73例FGR胎兒，其中33例可見冠狀動脈顯示，顯示率為45%。FGR越嚴重，冠狀動脈顯示越明顯，舒張期血流速度越高。因此，我們試圖將冠狀動脈擴張納入FGR胎兒不良預后的評估指標。FGR胎兒的心臟保護效應的病理生理學是對心肌氧需求增加的終末期代償反應，這可能是由于胎盤功能不全或貧血胎兒氧輸送不足引起的高后負荷所致［16,22］。有學者發現在嚴重心臟功能障礙的正常生長的胎兒中，也可能發生心輸出量的重新分配和胎兒心肌的血流量增加。這表明胎兒血流的重新分配是對缺氧的普遍反應和對孤立的心肌功能障礙的特異性反應［12］。有動物研究表明，急性低氧血癥可導致冠狀動脈血流量增加，這是在生理條件下不會出現的現象［23-24］。國內文獻顯示胎兒CA擴張對胎兒宮內缺氧起到及時預警作用，CA擴張伴發水腫、血流動力學異常與妊娠結局密切相關，存在嚴重水腫和臍動脈舒張期斷流或反向時預后較差［14］。

胎兒缺氧時，由于腦保護效應，腦血管代償性擴張，舒張期血流量增加，大腦中動脈PI降低。有研究證明對可疑FGR的胎兒，在產前評估中，增加臍動脈多普勒測量，可使圍產兒死亡率下降29%［25］。有文獻報道妊娠31周后，無論早發型或是晚發型FGR可以觀察到MCA多普勒的異常，且臍動脈多普勒檢查結果正常［15］。但多項研究分析，MCA不能單獨用于決定孕32周前FGR胎兒的分娩時機［26］。腦-胎盤比（MCA與UA的PI比值）是胎兒生長受限的可靠指標［27］。靜脈導管多普勒對預測胎盤功能不全的高危胎兒的圍產期死亡率及不良圍產期結局具有一定價值［28］。但由于DV“α”波反向為胎兒心功能失代償的表現，胎兒病情可能急劇變化，臨床上有時無法準確捕捉到“α”波反向出現時間而及時采取措施。本研究分析FGR胎兒預后良好及預后不良的影響因素顯示UA 異常組、DV 異常組存在明顯差異，而MCA異常組無明顯差異，與既往研究一致［29-31］。MCA血流預測胎兒不良結局的準確度有限，UA與DV是評估胎兒不良結局的有效指標。

本研究發現，CA擴張在FGR胎兒不同結局間也有明顯差異。文獻數據也表明，在嚴重IUGR胎兒中，在DV中出現“α”波反向時，冠狀動脈血流的可視化可以識別出一組圍產期預后較差的胎兒［12,15］。另有文獻顯示，冠狀動脈血流擴張是FGR胎兒動用最后的血流儲備來保護心臟的自動調節結果［20,32］。因此本研究認為，CA擴張可作為FGR胎兒預后不良的評估指標。

本研究把超聲血流異常包括UA異常、CA擴張、DV異常3個FGR預后不良的獨立的影響因素作為變量，以此建立Logistic回歸模型預測FGR胎兒不良結局的ROC 下面積為0.873，敏感度為81.48%，特異性為91.30%，顯示了較高診斷效能。國外有相關報道CA顯示或擴張預示FGR胎兒的不良結局［13-14］，但尚未見針對國內FGR人群的相關報道，因此，本研究首次提出冠狀動脈擴張聯合臍動脈及靜脈導管血流，可以預測FGR胎兒的不良結局。

綜上所述，在FGR胎兒產前超聲監測中，發現冠狀動脈擴張，應及時給予臨床醫生提示，以更準確指導胎兒的宮內監測頻率及分娩干預時間。監測FGR胎兒冠狀動脈的擴張對于預測不良預后有重要的臨床意義。冠狀動脈擴張聯合臍動脈及靜脈導管血流異常對FGR胎兒不良預后有較高的預測價值。