前列腺癌分子影像學診斷與治療進展

包森林，紅華

1內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特 010010；2內蒙古自治區人民醫院超聲醫學科，內蒙古呼和浩特010010

前列腺癌是全球男性患癌的第二大原因，歐美男性患癌的第一大原因［1］。近年來由于生活方式的改變，我國前列腺癌的發病率正迅速增加，嚴重威脅男性健康［2］。早期發現前列腺癌可以提高患者的生存率，這對前列腺癌的早期診斷和治療提出了更高的要求。目前歐洲泌尿外科學會前列腺癌指南中仍需通過經直腸超聲引導下的前列腺活檢獲得病理診斷后，再通過主動監測、根治性切除術、放療及局部放療等作為主要手段進行治療［3］。但前列腺活檢除了增加尿潴留、血尿等不必要的風險外，還會遺漏多達1/3的癌組織，且目前的治療方法因缺乏特異性而對患者進行過度或不足的治療。分子影像學可在分子水平無損傷的測定前列腺中生物標志物的表達，從而進行無創精準的診斷和治療，隨著越來越多的標記物被發現，分子影像學成為前列腺癌研究的熱點。本文將根據最常用的分子影像學在臨床上的應用對近年在前列腺癌的進展進行回顧并作一綜述。

1 核醫學分子成像

利用放射性同位素標記在體內所需的某一種代謝產物上制成探針，后將這種探針注入人體后觀察一定時間內同位素在體內的代謝及分布情況。核醫學分子成像具有高靈敏度、高空間分辨率等優勢，但由于存在放射性污染、價格昂貴等原因受到限制。

1.1 非特異性核醫學分子成像

18F-FDG應用于多種惡性腫瘤成像，但因為一般前列腺癌細胞增殖緩慢或低糖代謝而不敏感［4］，所以不推薦使用18F-FDG對前列腺癌進行分期［5-6］。但有研究提示18F-FDG對前列腺肉瘤等非典型前列腺癌的診斷效果顯著［7-9］，因而其在前列腺癌中的應用存在限制。

11C/18F-膽堿能檢測原發腫瘤、淋巴結轉移或遠處轉移和局部復發，其掃描靈敏度與血清前列腺特異抗原（PSA）水平呈正相關［9-10］。由于前列腺特異性膜抗原PET/CT（PSMA-PET/CT）優越的攝取和檢出率，其在復發性前列腺癌的常規成像中已經很大程度上取代了膽堿，但對于PSA值很高但PSMA/PET陰性的前列腺癌患者，膽堿PET仍發揮著重要的作用［11］。

前列腺癌骨轉移是典型的優先發生于中軸骨的成骨性轉移，18F-NaF可直接將氟化學吸附在新生骨基質表面，且18F-NaF PET/CT可以發現小轉移灶的異常聚集而比99mTc骨顯像具有更高的敏感性［12-13］。但因18FNaF在退行性和炎性骨病中也會積累，從而缺乏腫瘤特異性而應用受到限制［14］。

18F反映了前列腺癌中蛋白質合成的氨基酸代謝活動的增加［15］。18F-Fluciclovine PET/CT對前列腺外轉移具有高度特異性，可用于指導活檢，但對前列腺內的特異性較低，所以不適用于單獨評估原發性前列腺癌［16-17］。其被批準用于對疑似復發性前列腺癌患者的PET成像，在PSA水平非常低的情況下，其仍能很好的顯示病灶的具體位置。

1.2 特異性核醫學分子成像

PSMA是一種II型膜蛋白，它在前列腺癌細胞上的密度和活性均大幅度上調，且與Gleason評分呈正相關，已迅速成為開發多種用于PET評估前列腺癌功能示蹤劑的特異性靶點。目前研究用PSMA為靶點的配體可用68Ga、18F、123I、99mTc或111In標記，最常用的PSMA示蹤劑是68Ga-PSMA-11和68Ga-PSMA-617，可以快速結合PSMA受體進行顯像［18］。有研究證實68Ga-PSMAPET在前列腺癌的初始分期和生化復發中的表現良好，為原發性前列腺癌患者提供了可靠的TNM分期，并直接影響了近1/3的患者治療方案［15,19］。在低血清PSA的情況下，也可以提高轉移部位的檢測［20］。有研究用18F-PSMA-1007 PET/CT對根治性前列腺切除術后的生化復發進行評估，結果也具有較高的檢出率［21-22］。其中111In-CYT-356已被FDA批準上市，商品名為ProstaScint。但可用性和成本仍是限制放射免疫顯像在術前分期中更廣泛臨床應用的主要原因。

2 MR分子成像

MR分子成像具有高軟組織分辨力且可任意方位掃描等優點，可以對組織進行精細定位和定量分析；但是檢查時間長、費用高，體內有金屬植入物者禁止檢測。MR分子成像技術包括傳統的磁共振技術如灌注成像、擴散加權成像等和功能磁共振及磁共振波譜。

2.1 傳統磁共振技術

傳統磁共振技術是建立在以傳統磁共振圖像上可顯像的如Gd3+、SPIO等作為成像標記物，針對部分分子靶點在體內進行定位顯像［23］。

MR成像探針通過影響質子的弛豫時間進行顯像，主要分為順磁性分子探針和超順磁性分子探針兩類。順磁性分子探針通過縮短質子的T1弛豫時間，提高T1陽性信號對比，如Gd3+、Mn2+。其中Mn2+高濃度時有生物毒性，目前僅用于動物實驗。Wu等［24］合成了一種小分子MR靶向造影劑CREKA-dL-(Gd-DOTA)4，其可以靶向前列腺癌細胞外基質中大量表達的腫瘤標志物，在腫瘤中表現出較高的特異性和高T1相關性，允許在低劑量下進行有效的腫瘤MR造影增強。其具有腎臟快速過濾、水溶性好、腫瘤特異性強等優點。但由于Gd3+-DTPA體積大，以及體內毒性Gd3+積累且消除緩慢，可能導致潛在的毒副作用，這些安全性問題阻礙了大尺寸靶向MR造影劑的臨床開發和應用。超順磁性分子探針主要通過縮短質子的T2弛豫時間，產生強烈的T2陰性信號對比，如SPIO/USPIO氧化鐵顆粒等。有學者將氧化鐵納米顆粒與PSMA抗體結合，MR掃描顯示PSMA陽性細胞中新探針的T2弛豫時間明顯縮短，還可致細胞凋亡，證實了該偶聯物可以特異性檢測表達PSMA的細胞和抗腫瘤作用［25］。超順磁性對比劑細胞毒性和不良反應更少，應用更加廣泛［26］。

2.2 磁共振波譜

磁共振波譜是目前唯一能非侵入性測定活體化學代謝物質改變的技術，可以檢測出前列腺癌患者的上皮細胞中檸檬酸鹽顯著減少和膽堿升高的水平，有助于診斷、分期和監測前列腺癌。基于患者獨特的腫瘤代謝特征，代謝成像將在個性化治療中發揮重要作用，以避免對大多數疾病患者進行侵入性治療，并為少數高風險疾病患者提供明確的治療方案［27］。

3 光學分子成像

光學分子成像是利用生物自發光或激發熒光染料對特定生物過程進行顯像，具有低成本、高靈敏度、無創無輻射的優點，但也受波長限制，光信號在生物體內的穿透能力差，難以獲得生物組織的解剖定位信息。其中生物自發光主要用于評價小鼠前列腺癌異種移植模型，而熒光染料的研究更加廣泛。

近紅外熒光成像（NIR）成為當前光學分子成像研究的熱點。在體外用特定波長的紅光激發熒光染料，使其發出波長長于激發光的近紅外熒光（700～1000 nm），組織的自發熒光干擾小，提高了靈敏度和準確度，經設備檢測可對生物體進行直接成像，同時還可以對手術中的切除邊緣進行評估，以確保腫瘤被完全切除［28］。NIR探針主要包括無機分子探針（量子點、金納米顆粒等）和有機分子探針（稀土金屬有機配合物、NIR 熒光染料等），其中研究最多的就是NIR熒光染料。

3.1 新型多功能NIR染料

新型多功能NIR染料主要是通過與腫瘤靶向的特異性配體結合，如結合多肽、抗體、納米顆粒等，對腫瘤細胞進行選擇性成像，包括Cy5.5 和IRDye 800-CW等。有研究利用A11 cMb與Cy5.5特異性結合后用124I進行標記，生成兩種新型雙模成像探針124I-A11 cMb-Cy5.5和89Zr-A11 cMb-Cy5.5，并在體內分別給予免疫PET和熒光成像，實現了對人前列腺干細胞抗原陽性前列腺癌的特異性靶向［29］。

3.2 天然NIR染料

天然NIR染劑是一類無需連接靶向就能選擇性腫瘤成像的七甲川華青染料（IR-780、IR-783等），前列腺癌細胞對其特異性攝取主要是通過OATP1B3進行［30］。其能在腫瘤細胞內穩定表達2周以上熒光信號，并可以對腫瘤區域重復成像，甚至可以識別血液中摻入的數量極少的前列腺癌細胞［23］。我國有學者發現IR-780和IR-783可選擇性聚集在裸鼠前列腺癌細胞中，在低濃度時可以進行前列腺癌細胞成像，而較高濃度的染劑還可以抑制腫瘤細胞增殖。將IR-780與與治療前列腺癌藥物阿比特龍結合，結果表明其對前列腺癌選擇性成像的同時有很強的抗腫瘤作用［31］。

4 超聲分子成像

超聲分子成像是通過將目標分子靶向標記物連接到以微氣泡為載體的聲學造影劑表面構筑靶向聲學造影劑，隨血液循環到達病變區域，進行特異性的超聲成像。超聲分子成像具有實時成像、操作簡便、快速、安全的特點，還可以搭載藥物，在顯著提高治療效果的同時還能夠減少對正常組織的毒副作用。

開發一種敏感性好、對比度強、可同時進行診斷和治療的多功能、多模態靶向微泡是目前列腺癌診斷與治療的研究熱點之一。

4.1 非腫瘤特異性造影劑

以腫瘤新生血管為靶點或自由通過腫瘤血管進入腫瘤組織中進行顯像及治療。有學者在研究中首次使用血管內皮生長因子受體2的特異性超聲分子造影劑BR55針對前列腺癌進行了初次臨床試驗，其惡性檢出率為68%，證明了良好的安全性和耐受性，但其在循環中壽命很短限制了它的應用［32］。

4.2 腫瘤特異性造影劑

以腫瘤的實質組織為靶點進行特異性顯像。有研究將PSMA-1配體與納米微泡結合起來，合成了PSMA靶向納米微泡，發現可以靶向進入前列腺癌實質中進行顯影［33］。Wang 等［34］將吲哚菁綠封裝在脂質殼中，將PSMA結合肽偶聯到納米微泡表面，構建了用于前列腺癌的多模態靶向納米微泡，其可以特異性結合PSMA陽性的前列腺癌細胞，增強PSMA陽性腫瘤異種移植瘤的超聲、光聲和熒光成像。其光聲成像可以直觀地顯示腫瘤區域紅色光聲信號的強度，為靶向分子成像提供了更直觀的成像方式。目前，針對前列腺癌的超聲分子成像研究在實驗中已經取得了預期的成效，但仍需更多符合條件的臨床試驗，來對不同的靶向造影劑進行進一步的比較和篩選。

5 分子影像學治療前列腺癌

分子影像學通過將前列腺癌的配體與藥物結合，從而達到診斷加治療的目的，分子成像對前列腺癌的治療均有較大進展。有學者采用Lu-177標記PSMA-617的PSMA靶向放射性核素治療轉移性去勢性前列腺癌，21/30的患者有PSA降低，13/30的患者PSA降低>50%；3個周期后，8/11的患者獲得持續的PSA降低，其親和力高，腫瘤滯留時間長，毒副作用少［35］。有學者開發了由MRI追蹤超聲激活的非侵入性摻雜Gd的TiO2納米顆粒，具有敏感的pH響應藥物釋放、高活性氧產生、T1-MRI對比性能和優良的生物相容性，顯著降低了阿霉素的副作用，提高了活性氧水平，達到了有效、安全的治療效果［36］。Zheng等［37］將熒光染料IR-780與紫杉醇化療藥物卡巴他賽偶聯，發現其在抗去勢轉移前列腺癌組織中有效聚集成像，同時能顯著抑制腫瘤生長。Lan等［38］研究中構建了同時含有近紅外熒光染料吲哚菁綠和化療藥物紫杉醇的多功能脂質體納米泡，具有脂質殼的納米氣泡可以通過腫瘤血管進入腫瘤組織并長時間集中，其在體內外都具有明顯的抑制腫瘤細胞增殖和促進腫瘤細胞凋亡作用，但其不能主動、特異性地結合前列腺癌細胞。

6 總結

當前基于前列腺癌的分子影像學的發展越來越依賴高效多功能靶向探針的制備，以PSMA為靶向的探針在各種顯像方式中顯示了良好的前景。通過構建載藥及靶向多功能探針的方式將不同的成像模式互相結合起來，同時實現PET、MRI、超聲微泡和近紅外熒光等多模態成像來判斷前列腺癌的轉移和惡性程度，能夠為疾病早期診斷的同時進行靶向治療，這種分子診斷加治療的成像模式勢必成為未來發展的趨勢。