聯合放化療對基底節區生殖細胞腫瘤的療效及影響因素

胡清軍，李娟，賴名耀，周兆明，文磊，鄧官華，李少群，蔡林波，杜莎莎

1南方醫科大學南方醫院放療科，廣東廣州 510515；2廣東三九腦科醫院腫瘤科，廣東廣州510510

原發性中樞神經系統生殖細胞腫瘤是一類異質性腫瘤［1］，最常發生于松果體區及鞍上區。位于基底節區的生殖細胞腫瘤是一種較為罕見的顱內中樞神經系統腫瘤，約占顱內生殖細胞腫瘤的10%［2］，存在影像學不典型，易誤診，腫瘤易播散或轉移的特點。該種疾病較為罕見，相關預后因素被認識普遍不足。生殖細胞腫瘤可分為生殖細胞瘤及非生殖性生殖細胞腫瘤［3］。生殖細胞腫瘤可根據腫瘤標記物及典型的臨床、影像特征進行診斷［4］。目前對于生殖細胞類腫瘤臨床上多采用先放化療，根據放化療療效決定是否使用二次評估手術［5］。由于基底節區腫瘤手術切除可能帶來神經功能損傷，因此放化療是基底節生殖細胞腫瘤的重要治療手段。放化療對基底節生殖細胞腫瘤的療效可影響患者的預后。較大的照射范圍及提高病灶的局部放療劑量可能帶來更好的局部腫瘤控制，同時也將帶來并發癥增加的風險［6］。基底節區生殖細胞腫瘤較罕見，且相關文獻多報道基底節區生殖細胞腫瘤的早期診斷和影像學特點［7］，臨床上既存在容易誤診又存在治療策略不統一的問題。因此對放化療對基底節區生殖細胞腫瘤的療效進行分析，找到影響療效的臨床因素，對進行更合理的臨床決策有重要作用。本研究回顧性分析2009年1月～2019年1月廣東三九腦科醫院腫瘤中心收治的52例基底節區生殖細胞腫瘤的臨床資料，對全組患者進行生存分析，并將放化療后存在殘留與無殘留的兩組患者進行組間各臨床因素比較，以分析影響放療抗拒的臨床因素。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月～2019年1月首診于廣東三九腦科醫院顱內生殖細胞腫瘤的病例共318例，將累及基底節區并接受放化療的52例患者病灶納入分析。納入標準：經手術病理或腫瘤標志物診斷的顱內生殖細胞腫瘤；腫瘤位于基底節區；不合并嚴重的系統性疾病；在我院完成相關治療。排除標準：確診后未接受放化療的患者；首診即進行以根治性手術為主的患者（首先行活檢手術以明確病理的患者可納入分析）；活檢手術證實為成熟性畸胎瘤的患者。52例患者中，男性45例（86.5%），女性7例（13.5%），中位年齡12歲（5～32歲）；14歲以下兒童35例（67.3%），14 歲以上兒童17 例（33.7%）。中位病程11.7月（1～54月）。病程中出現的癥狀包括肢體乏力44例（84.6%），頭痛12例（23.1%），尿崩9例（17.3%），惡心嘔吐6 例（11.5%），性早熟5 例（9.6%），性格改變5 例（9.6%），頭暈4例（7.7%），發育遲緩4例（7.7%），肌張力高3例（5.8%）。

1.2 診斷方法

治療前所有擬診患者均行血清腫瘤標記物檢查，部分患者行腦脊液腫瘤標記物檢查。腫瘤標記物包括：人促絨毛膜激素β亞單位（β-HCG）及甲胎蛋白（AFP）。臨床上可以通過血清或腦脊液腫瘤標記物（β-HCG和/或AFP）升高，并結合發病年齡、臨床癥狀、影像學特征臨床診斷。依據《兒童原發中樞神經系統生殖細胞腫瘤多學科診療專家共識》［8］診斷使用腫瘤標記物標準定為：生殖細胞瘤：血清和腦脊液AFP正常，β-HCG：3～50 mU/mL；非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤：血清和（或）腦脊液AFP>正常值上限（我中心AFP正常值上限為8.78 ng/mL）和/或β-HCG>50 mU/mL。病灶未合并升高的腫瘤標記物，通過活檢手術獲得手術標本。

1.3 治療方法

放療：所有患者均接受放療。其中診斷為生殖細胞瘤未出現中樞播散的患者接受處方劑量全腦全脊髓（CSI）24 Gy+局部瘤床16 Gy，若放療后仍有腫瘤殘留，局部適形推量至54 Gy或立體定向放射外科推量4～6 Gy。非生殖性生殖細胞腫瘤：無播散證據的全腦全脊髓30 Gy+局部瘤床推量至54 Gy±X刀。伴有顱內播散，全腦總量至36 Gy；伴有脊髓播散，全脊髓放療至36 Gy。

化療：化療為放療后1月開始。化療方案為鉑類為主的化療包括：BEP方案：順鉑（DDP）20 mg/m2d1-5+足葉乙甙（VP-16）80 mg/m2d1-5+博來霉素（BLM）10 mg/m2d1、5，每4周重復；EP方案：DDP 20 mg/m2d1-5+VP-16 80 mg/m2d1-5，4周重復。4例化療方案為IEP方案：DDP 20 mg/m2d1-5+VP-16 80 mg/m2d1-5+異環磷酰胺800 mg/m2d1-5，4周重復。中位化療周期數為6療程（0～8療程）。

1.4 隨訪

治療期間手術前后、放療前后、每2周期化療后均復查頭顱MRI、脊髓MRI、血清腫瘤標志物，治療結束后每半年復查頭顱MRI、脊髓MR、血清腫瘤標志物。

療效評價參考COG 研究中的ACNS0122 及ACNS1123評價標準：完全緩解(CR)定義病灶在影像學上的完全消失或鞍上區殘留病灶在MRI增強圖像上直徑不超過0.5 cm或松果體區殘留病灶在MRI增強圖像上直徑不超過1.0 cm，并且腦脊液、血清AFP、β-HCG均正常；部分緩解（PR）鞍上區殘留病灶在MRI增強圖像上直徑超過0.5 cm或松果體區殘留病灶在MRI增強圖像上直徑超過1.0 cm，而且病灶3個垂直直徑的乘積減少≥65%，并且腦脊液和血清AFP、β-HCG均正常；疾病穩定（SD）定義病灶縮小或增大達不到PR或疾病進展（PD）標準，并且腫瘤標志物并未較基線增加；PD 定義為病變增大40%或以上或出現新病變和/或腫瘤標志物的增加。治療后評估療效為SD及PD者定義為明顯殘留［9-10］。

不良反應評估：放化療不良反應在治療期間及時評估，放療不良反應按美國腫瘤放射治療協作組織早期和晚期毒性分級標準，化療不良反應按美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準評定［11］。

1.5 生存及預后因素分析

觀察終點為無進展生存時間、生存時間。無進展生存時間的統計從確診時間到患者發生腫瘤復發或末次隨訪時間；生存時間的統計從確診時間到患者發生死亡或末次隨訪時間。

1.6 統計學分析

采用SPSS20.0統計軟件及R語言進行數據分析，組間ORR、DCR差異比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗；采用Kaplan-Meier計算無進展生存期、總生存期，并采用Log-rank檢驗對不同臨床因素進行分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 診斷情況

結合腫瘤標記物及病理診斷，臨床診斷為生殖細胞瘤患者30例（59.6%），非生殖性生殖細胞瘤患者22例（40.4%）。接受手術的26例患者病理為：生殖細胞瘤22例（84.6%），卵黃囊瘤3 例（11.5%），成熟畸胎瘤1 例（3.8%）。

2.2 療效評估

52 例患者中放化療后療效達CR 患者38 例（73.1%），PR 8 例（15.4%），SD 1 例（1.9%），PD 5 例（9.6%）。放化療后腫瘤明顯，接受二次手術的病例示圖（圖1）。將明顯殘留組與對照組的各項臨床特征進行組間比較，結果提示患兒的腫瘤類型（生殖細胞瘤vs非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤），治療前的AFP均值、高AFP值患兒比例在兩組差異均有統計學意義（表1）。診斷為生殖細胞瘤患者CR 28例，PR 2例，無明顯殘留患者；診斷為非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤的患者CR 10例，PR 6例，治療后仍存在明顯殘留6例（27.3%），兩者差異有統計學意義（P=0.013，圖2）。

圖1 輻射抗拒基底節區卵黃囊瘤放療前后及手術前后影像學檢查1例（生存時間104月）Fig.1 MRI of a case of yolk sac tumor in basal ganglia during the follow-up)overall survival:104 months)

2.3 不良反應評估

所有患者療后均未觀察到急性神經放射性毒性。主要不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應，未發現肝腎功能損害、耳毒性。其中10例發生I度骨髓抑制（19.2%），21 例II 度骨髓抑制（40.4%），14 例III 度骨髓抑制（26.9%），2例IV度骨髓抑制（3.8%）。

2.4 生存分析

至2020年6月15日，中位隨訪時間38月（范圍13～125月），隨訪49例，3例失訪。其中40人生存，9例死亡。3年總生存率83%，3年無進展生存率84%（圖3）。單因素及多因素分析均發現治療結束時是否存在腫瘤明顯殘留（疾病穩定或疾病進展）是影響生存率的獨立預后因素（P=0.024，HR=0.306，95%CI：0.024～1.488，表2）。

3 討論

生殖細胞腫瘤多見于松果體區及鞍上區。由于第三腦室發育過程中可使（多能細胞）偏離中線而異位，因此，生殖細胞腫瘤也可發生于基底節、丘腦和大腦半球等部位［1］。基底節區生殖細胞腫瘤較少見，占顱內生殖細胞腫瘤的5%～20%［2,12］，男性更常見［13］。基底節腫瘤多呈彌漫性生長，邊緣欠清晰［14］。其擴散形式與松果體區生殖細胞腫瘤的室管膜直接蔓延或沿腦脊液種植擴散有所不同，腫瘤可沿纖維束向對側基底節擴散，由于這些生長特點，基底節區腫瘤在術后易發生神經功能損害［15］，難以通過單純手術到達良好的局部控制，因此放化療對基底節區生殖細胞腫瘤的療效對患者預后極其重要。

世界衛生組織將中樞神經系統生殖細胞腫瘤分為7組，分別為生殖細胞瘤、胚胎癌、卵黃囊瘤、絨癌、畸胎瘤（成熟性及非成熟性）、畸胎瘤惡變及混合性畸胎瘤［16］。除成熟性畸胎瘤外，其他類型生殖細胞腫瘤均需接受包含放化療的綜合治療。生殖細胞瘤對放化療高度敏感［17］，部分及全切和診斷性腫瘤活檢并未對其帶來臨床獲益。近20年來放療前含鉑類方案的化療聯合全腦室或全中樞放療及局部推量放療逐漸成為生殖細胞瘤的主要治療方式［18］。非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤中的卵黃囊瘤，惡性畸胎瘤等成分對放化療敏感程度較生殖細胞瘤低，與生殖細胞瘤相比預后較差，但隨著綜合治療的增加，這種差異逐漸縮小［19］。我們的研究中，診斷為生殖細胞瘤的患者在放化療后均達到部分緩解以上的治療效果，而在非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤22例患者中，有6例患者（6/21，28.5%）存在放化療后腫瘤殘留，這即是兩者放化療敏感性不同的結果。腫瘤殘留后手術難以完全切除使復發風險增高，導致治療失敗，我們的研究中治療后存在腫瘤殘留是獨立的預后因素。

表1 基底節區治療后殘留組與對照組間患者臨床特征差異Tab.1 Clinical characteristics of germ cell tumors in the basal ganglia(n=52)

圖2 52例基底節區生殖細胞腫瘤患者的總生存率及無疾病進展生存率Fig.2 Overall survival and disease-free survival of 52 patients with germ cell tumors in the basal ganglia.

圖3 治療后是否存在病灶殘留是影響無進展生存率及總生存率的獨立預后因素（A～B），以及腫瘤種類及是否治療前存在較高的腫瘤標記物影響治療后效果（C～D）Fig.3 Whether there is residual disease after treatment is an independent prognostic factor that affects progression-free survival and overall survival(A-B),and tumor types and with high tumor markers before treatment affect the post-treatment effect(C-D).*P<0.05;**P<0.01.

表2 影響基底節區生殖細胞腫瘤生存的多因素預后分析Tab.2 Univariate and multivariate survsval analysis of prognostic factors

HCG和AFP水平與腫瘤組織類型及腫瘤預后相關。AFP升高主要見于卵黃囊瘤，也見于惡性畸胎瘤和胚胎癌［20］。SIOP-CNS-GCT-96臨床試驗按照AFP升高程度進行預后分析，發現AFP>1000 ng/mL 組預后最差［21］。AFP、HCG升高程度較高的腫瘤提示腫瘤包含卵黃囊瘤或絨癌成分，在日本分期中包含卵黃囊瘤成分及絨癌成分的非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤即為高風險組，對比中等風險組治療后生存率明顯較差［1］。我們的研究中合并AFP或高β-HCG值的患者治療后出現腫瘤殘留的比例明顯高于對照組。由于兩組病例數分布不均，隨訪時間不長，在生存率上未出現顯著差異。在目前的臨床治療中，我們并未對合并高腫瘤標記物值的患者進行更高強度的治療，如延長化療周期，加大化療強度以及更積極的放療和手術策略。在下步的研究中可采用更積極的治療手段以獲得更好的臨床療效。

生殖細胞瘤因對放化療敏感，通常需要再次手術的情況罕見，而對非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤，治療順序尚存爭議。一小部分接受化療的生殖細胞腫瘤患者可能有腫瘤標記物的正常化，影像學反應不完全。偶爾可見腫塊繼續擴大然而腫瘤標記物已經正常化。這種情況通常被稱為生長性畸胎瘤綜合征，表現為較成熟的生殖細胞成分（如未成熟畸胎瘤）對放療或化療缺乏反應［22］。在這種情況下，通常需要手術來進行減瘤、組織學確認和排除混合生殖細胞腫瘤成分，這類手術稱為二次評估手術［23］。對殘留病灶，二次評估手術可做到更好的局控。在高級別膠質瘤的治療中，由于膠質瘤成分對放化療均不敏感，因此安全范圍的最大切除術是保證療效的有力手段。對于放化療不敏感成分的殘留非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤，手術的切除程度可能與治療后的預后相關［24］。

綜上所述，基底節區生殖細胞類腫瘤隨腫瘤類型、腫瘤標記物的不同對治療反應不同，治療后存在明顯殘留是影響生存的獨立預后因素。對于明顯殘留的非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤建議行再次手術治療以利于局部控制。對治療前存在較高AFP的非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤患者建議加大治療強度。