基于FAERS 的右美托咪定相關不良反應數據挖掘*

裴昱文，基 鵬，周靈妍，吳 斌，2，何治堯，2△，徐，2

（1. 四川大學華西醫院，四川 成都 610041； 2. 四川大學華西藥學院，四川 成都 610041）

右美托咪定為具有高度選擇性的α2受體激動劑， 常用于抗焦慮、鎮靜和鎮痛［1］，其選擇性為傳統α2受體激動劑可樂定的8 倍［2］，1999 年通過美國食品藥物管理局（FDA）注冊，2009 年在中國上市。右美托咪定對呼吸系統的影響很小，藥品不良反應（ADR）主要表現為低血壓、高血壓和心動過緩［3］。右美托咪定可使患者進入類似自然睡眠、可喚醒的鎮靜狀態，降低術后譫妄的風險［4］，近年來，其在催眠鎮靜領域的地位逐漸上升。FDA不良事件報告系統數據庫（FAERS）包括FDA 收集的所有藥品不良事件（ADE）信息和用藥錯誤信息。由于FAERS 數據豐富且對公眾免費開放，因此FAERS 常用于ADE 信號挖掘研究通過數據清洗，得到ADR 信號［5］。本研究中通過挖掘右美托咪定相關ADR 信號，為右美托咪定合理用藥提供參考。現報道如下。

1 數據來源與處理

1.1 ADE 數據來源

右美托咪定ADR 報告來源于FEARS 數據庫，其數據以美國信息交換標準代碼Ⅱ（ASCⅡ）或XML 形式每季度上傳。下載FEARS 數據庫中2004 年第1 季度至2018 年第4 季度（共60 個季度）的ACSⅡ數據文件，對不良事件編碼的所有術語、不良反應報告中的藥物信息和患者人口統計信息中的數據進行統計、整理。

1.2 數據清洗

目前，自愿呈報系統（SRS）仍是ADE 監測的主要方法［6］，由于各ADR 報告者的知識背景、醫學術語使用習慣不同，同一ADR 可能出現不同的甚至不規范的報告形式。采用《ICH 國際醫學用語詞典》（MedDRA 21.1）對FAERS 數據統一規整。采用美國Vanderbilt 大學開發的Medex_UIMA_1.3.7 系統對DRUG 表中藥品名稱進行標準 化 處 理。賦 予“Dexmedetomidine”RxCUI ＝ 48937，“Dexmedetomidine Hydrochloride”RxCUI ＝ 228054［7］。采用MedDRA 21.1 對REAC 表中ADE 首選語進行系統映射（如將首選語“Cardiac arrest”“Bradycardia”映射到SOC“Cardiac Disorders”）和翻譯（如將“Cardiac arrest”“Bradycardia”“Cardiac Disorders”通過系統自動漢化為“心臟停搏”“心動過緩”“心臟器官疾病”）［7］。

1.3 數據分析

采用比值失衡測量法尋找潛在的ADR 信號，計算方法見表1。運用比例報告比值比（PRR）法和報告比值比（ROR）法檢測信號，計算公式為：

PRR 法ADR 報告數≥3，PRR 計算值≥2，χ2≥4；ROR法ADR 報告數≥3，雙側檢驗95% CI 下限＞1。代表有“信號”產生，即目標藥物與該ADR 存在相關性［8］。采用SPSS 20.0 統計學軟件和Microsoft Excel 365 軟件分析。

表1 比值失衡測量法四格表Tab.1 Fourfold table for disproportionality method

2 結果

2.1 ADR 報告情況及人口學特征

經過數據清洗，共得到ADR 報告記錄9 289 249 條。其中，以右美托咪定為首要懷疑藥物的ADR 報告852 例，涉及ADR 1 902 例次。ADR 發生患者中位年齡55 歲，平均48 歲；60 歲以上的老年人占28.87%；藥師匯報141 例（16.55%）。詳見表2。2004 年至2018 年，右美托咪定ADR 報告例數總體呈上升趨勢，2016 年增加迅速。詳見圖1。美國和日本的ADR 報告例數遠高于其他國家，我國累計上報17 例右美托咪定相關ADR 報告。詳見圖2。

表2 右美托咪定相關ADR 報告基本信息（n ＝852）Tab.2 Basic information of dextrometropidine－related ADR reports（n ＝852）

2.2 信號檢測結果［6］

經ROR 法檢測出129 個信號，經PRR 法檢測出126 個信號。除“超說明書使用”“感染性肺炎”“高血壓”3 個信號外，ROR 法與PRR 法檢測出的信號重合。ADR主要集中在心臟器官疾病和全身性疾病及給藥部位各種反應，發生頻率排前3 的首選語分別為心動過緩、發熱、低血壓。詳見表3。

2.3 合并用藥

圖1 2004 年至2018 年右美托咪定相關ADR 報告數量Fig.1 Reports cases of dextrometropidine－related ADR from 2004 to 2018

圖2 右美托咪定相關ADR 報告數量排前10 的國家Fig.2 Top 10 countries in descending order of dexmedetomidinerelated ADRs reports

表3 發生頻率排前50 的ADR（n ＝876）Tab.3 Top 50 ADRs in descending order of occurrence frequency（n ＝876）

ADR 報告中合并用藥頻率最高的藥品種類為麻醉藥及麻醉輔助用藥，包括芬太尼（230 例）、丙泊酚（190 例）、咪達唑侖（173 例）、瑞芬太尼（49 例）、利多卡因（39 例）。右美托咪定相關ADR 合并用藥排前10 的藥物見圖3。

3 討論

3.1 時間及國家分布分析

右美托咪定ADR 報告例數總體呈上升趨勢，特別是2016 年增長迅速；與2015 年相比，2016 年右美托咪定ADR 報告增長了2 倍（2015 年53 例，2016 年165例）。可見，相關人員對呈報右美托咪定ADR 的關注程度逐漸增加。由圖2 可知，ADR 報告數量排前10 的國家中，美國（322 例）和日本（265 例）的報告例數遠高于其他國家，分別占總例數的37.79%和31.10%。提示美國和日本對右美托咪定ADR 的重視程度可能高于其他國家，同時也警示其他國家應提高對右美托咪定安全性相關問題的關注［8］。

圖3 右美托咪定相關ADR 報告數量排前10 的合并用藥Fig.3 Top 10 dexmedetomidine－related ADRs reports in descending order of drug combination

3.2 ADR 分析

由表3 可知，涉及最多的SOC 為心臟器官疾病，共213 例，占發生頻率排前50ADR 總量的24.32%（213／876），其中發生頻率最高的ADR 為心動過緩。右美托咪定能產生典型的雙相血流動力學反應，即在低血漿濃度時引起低血壓，在高血漿濃度時引起高血壓［3］。靜脈注射右美托咪定會導致血漿藥物濃度迅速升高，激活血管平滑肌中α2受體并引起周圍血管收縮，使血壓上升，影響壓力感受器，導致心率反射性下降［9］。右美托咪定血藥濃度降低，可激活血管內皮細胞中的α2受體，舒張血管，使血壓下降［10－11］。因此，尤其是靜脈輸注時應密切監護患者的心率及血壓。

3.3 合并用藥分析

合并用藥頻率排前10 的藥物以麻醉藥為主。右美托咪定與麻醉劑、鎮靜劑、催眠藥和阿片類藥物合用可增強其療效，聯合用藥時應適當降低其他藥物劑量［12］。值得注意的是，右美托咪定與七氟醚聯用時會導致血壓下降，應當密切關注患者的血壓變化。

3.4 特殊人群用藥

由表2 可知，右美托咪定ADR 報告中，60 歲以上老年人約占29%。研究顯示，高齡組患者（65 ～78 歲）相比于低齡組患者（45 ～64 歲）達到鎮靜狀態所需的右美托咪定劑量更低。提示右美托咪定的鎮靜作用在老年人群體中更明顯［13］。相較于健康人群，右美托咪定肝功能損傷患者群體往往表現出平均清除率下降和消除半衰期延長［14］。老年患者往往伴隨肝功能損傷，因此應用右美托咪定時應酌情減少劑量，以減少或避免ADR 發生。

3.5 研究局限性

FEARS 數據來源于相關人員自愿呈報，可能因其主觀原因導致ADR 漏報，影響信號計算的準確度和精確度；同時，FEARS 中存在部分指標數據缺失情況，使部分指標無法納入所有ADR 進行研究。盡管本研究中提出老年人因潛在的肝功能損傷風險應當酌情減少右美托咪定劑量，但并未進一步探尋肝功能損傷與右美托咪定ADR 間的關系。雖然本研究能證明右美托咪定與ADR 間存在統計學關聯，具有一定臨床提示意義，但其與ADR 間的因果關系仍需進一步研究。