裴昱文,基 鵬,周靈妍,吳 斌,2,何治堯,2△,徐,2
(1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院,四川 成都 610041; 2. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)
右美托咪定為具有高度選擇性的α2受體激動劑, 常用于抗焦慮、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛[1],其選擇性為傳統(tǒng)α2受體激動劑可樂定的8 倍[2],1999 年通過美國食品藥物管理局(FDA)注冊,2009 年在中國上市。右美托咪定對呼吸系統(tǒng)的影響很小,藥品不良反應(yīng)(ADR)主要表現(xiàn)為低血壓、高血壓和心動過緩[3]。右美托咪定可使患者進入類似自然睡眠、可喚醒的鎮(zhèn)靜狀態(tài),降低術(shù)后譫妄的風(fēng)險[4],近年來,其在催眠鎮(zhèn)靜領(lǐng)域的地位逐漸上升。FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(FAERS)包括FDA 收集的所有藥品不良事件(ADE)信息和用藥錯誤信息。由于FAERS 數(shù)據(jù)豐富且對公眾免費開放,因此FAERS 常用于ADE 信號挖掘研究通過數(shù)據(jù)清洗,得到ADR 信號[5]。本研究中通過挖掘右美托咪定相關(guān)ADR 信號,為右美托咪定合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。
右美托咪定ADR 報告來源于FEARS 數(shù)據(jù)庫,其數(shù)據(jù)以美國信息交換標準代碼Ⅱ(ASCⅡ)或XML 形式每季度上傳。下載FEARS 數(shù)據(jù)庫中2004 年第1 季度至2018 年第4 季度(共60 個季度)的ACSⅡ數(shù)據(jù)文件,對不良事件編碼的所有術(shù)語、不良反應(yīng)報告中的藥物信息和患者人口統(tǒng)計信息中的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、整理。
目前,自愿呈報系統(tǒng)(SRS)仍是ADE 監(jiān)測的主要方法[6],由于各ADR 報告者的知識背景、醫(yī)學(xué)術(shù)語使用習(xí)慣不同,同一ADR 可能出現(xiàn)不同的甚至不規(guī)范的報告形式。采用《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(MedDRA 21.1)對FAERS 數(shù)據(jù)統(tǒng)一規(guī)整。采用美國Vanderbilt 大學(xué)開發(fā)的Medex_UIMA_1.3.7 系統(tǒng)對DRUG 表中藥品名稱進行標準 化 處 理。賦 予“Dexmedetomidine”RxCUI = 48937,“Dexmedetomidine Hydrochloride”RxCUI = 228054[7]。采用MedDRA 21.1 對REAC 表中ADE 首選語進行系統(tǒng)映射(如將首選語“Cardiac arrest”“Bradycardia”映射到SOC“Cardiac Disorders”)和翻譯(如將“Cardiac arrest”“Bradycardia”“Cardiac Disorders”通過系統(tǒng)自動漢化為“心臟停搏”“心動過緩”“心臟器官疾病”)[7]。
采用比值失衡測量法尋找潛在的ADR 信號,計算方法見表1。運用比例報告比值比(PRR)法和報告比值比(ROR)法檢測信號,計算公式為:

PRR 法ADR 報告數(shù)≥3,PRR 計算值≥2,χ2≥4;ROR法ADR 報告數(shù)≥3,雙側(cè)檢驗95% CI 下限>1。代表有“信號”產(chǎn)生,即目標藥物與該ADR 存在相關(guān)性[8]。采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件和Microsoft Excel 365 軟件分析。

表1 比值失衡測量法四格表Tab.1 Fourfold table for disproportionality method
經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗,共得到ADR 報告記錄9 289 249 條。其中,以右美托咪定為首要懷疑藥物的ADR 報告852 例,涉及ADR 1 902 例次。ADR 發(fā)生患者中位年齡55 歲,平均48 歲;60 歲以上的老年人占28.87%;藥師匯報141 例(16.55%)。詳見表2。2004 年至2018 年,右美托咪定ADR 報告例數(shù)總體呈上升趨勢,2016 年增加迅速。詳見圖1。美國和日本的ADR 報告例數(shù)遠高于其他國家,我國累計上報17 例右美托咪定相關(guān)ADR 報告。詳見圖2。

表2 右美托咪定相關(guān)ADR 報告基本信息(n =852)Tab.2 Basic information of dextrometropidine-related ADR reports(n =852)
經(jīng)ROR 法檢測出129 個信號,經(jīng)PRR 法檢測出126 個信號。除“超說明書使用”“感染性肺炎”“高血壓”3 個信號外,ROR 法與PRR 法檢測出的信號重合。ADR主要集中在心臟器官疾病和全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng),發(fā)生頻率排前3 的首選語分別為心動過緩、發(fā)熱、低血壓。詳見表3。

圖1 2004 年至2018 年右美托咪定相關(guān)ADR 報告數(shù)量Fig.1 Reports cases of dextrometropidine-related ADR from 2004 to 2018

圖2 右美托咪定相關(guān)ADR 報告數(shù)量排前10 的國家Fig.2 Top 10 countries in descending order of dexmedetomidinerelated ADRs reports

表3 發(fā)生頻率排前50 的ADR(n =876)Tab.3 Top 50 ADRs in descending order of occurrence frequency(n =876)
ADR 報告中合并用藥頻率最高的藥品種類為麻醉藥及麻醉輔助用藥,包括芬太尼(230 例)、丙泊酚(190 例)、咪達唑侖(173 例)、瑞芬太尼(49 例)、利多卡因(39 例)。右美托咪定相關(guān)ADR 合并用藥排前10 的藥物見圖3。
右美托咪定ADR 報告例數(shù)總體呈上升趨勢,特別是2016 年增長迅速;與2015 年相比,2016 年右美托咪定ADR 報告增長了2 倍(2015 年53 例,2016 年165例)。可見,相關(guān)人員對呈報右美托咪定ADR 的關(guān)注程度逐漸增加。由圖2 可知,ADR 報告數(shù)量排前10 的國家中,美國(322 例)和日本(265 例)的報告例數(shù)遠高于其他國家,分別占總例數(shù)的37.79%和31.10%。提示美國和日本對右美托咪定ADR 的重視程度可能高于其他國家,同時也警示其他國家應(yīng)提高對右美托咪定安全性相關(guān)問題的關(guān)注[8]。

圖3 右美托咪定相關(guān)ADR 報告數(shù)量排前10 的合并用藥Fig.3 Top 10 dexmedetomidine-related ADRs reports in descending order of drug combination
由表3 可知,涉及最多的SOC 為心臟器官疾病,共213 例,占發(fā)生頻率排前50ADR 總量的24.32%(213/876),其中發(fā)生頻率最高的ADR 為心動過緩。右美托咪定能產(chǎn)生典型的雙相血流動力學(xué)反應(yīng),即在低血漿濃度時引起低血壓,在高血漿濃度時引起高血壓[3]。靜脈注射右美托咪定會導(dǎo)致血漿藥物濃度迅速升高,激活血管平滑肌中α2受體并引起周圍血管收縮,使血壓上升,影響壓力感受器,導(dǎo)致心率反射性下降[9]。右美托咪定血藥濃度降低,可激活血管內(nèi)皮細胞中的α2受體,舒張血管,使血壓下降[10-11]。因此,尤其是靜脈輸注時應(yīng)密切監(jiān)護患者的心率及血壓。
合并用藥頻率排前10 的藥物以麻醉藥為主。右美托咪定與麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和阿片類藥物合用可增強其療效,聯(lián)合用藥時應(yīng)適當(dāng)降低其他藥物劑量[12]。值得注意的是,右美托咪定與七氟醚聯(lián)用時會導(dǎo)致血壓下降,應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注患者的血壓變化。
由表2 可知,右美托咪定ADR 報告中,60 歲以上老年人約占29%。研究顯示,高齡組患者(65 ~78 歲)相比于低齡組患者(45 ~64 歲)達到鎮(zhèn)靜狀態(tài)所需的右美托咪定劑量更低。提示右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用在老年人群體中更明顯[13]。相較于健康人群,右美托咪定肝功能損傷患者群體往往表現(xiàn)出平均清除率下降和消除半衰期延長[14]。老年患者往往伴隨肝功能損傷,因此應(yīng)用右美托咪定時應(yīng)酌情減少劑量,以減少或避免ADR 發(fā)生。
FEARS 數(shù)據(jù)來源于相關(guān)人員自愿呈報,可能因其主觀原因?qū)е翧DR 漏報,影響信號計算的準確度和精確度;同時,F(xiàn)EARS 中存在部分指標數(shù)據(jù)缺失情況,使部分指標無法納入所有ADR 進行研究。盡管本研究中提出老年人因潛在的肝功能損傷風(fēng)險應(yīng)當(dāng)酌情減少右美托咪定劑量,但并未進一步探尋肝功能損傷與右美托咪定ADR 間的關(guān)系。雖然本研究能證明右美托咪定與ADR 間存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),具有一定臨床提示意義,但其與ADR 間的因果關(guān)系仍需進一步研究。