基于FAERS 的右美托咪定相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘*

裴昱文，基 鵬，周靈妍，吳 斌，2，何治堯，2△，徐，2

（1. 四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

右美托咪定為具有高度選擇性的α2受體激動劑， 常用于抗焦慮、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛［1］，其選擇性為傳統(tǒng)α2受體激動劑可樂定的8 倍［2］，1999 年通過美國食品藥物管理局（FDA）注冊，2009 年在中國上市。右美托咪定對呼吸系統(tǒng)的影響很小，藥品不良反應(yīng)（ADR）主要表現(xiàn)為低血壓、高血壓和心動過緩［3］。右美托咪定可使患者進入類似自然睡眠、可喚醒的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，降低術(shù)后譫妄的風(fēng)險［4］，近年來，其在催眠鎮(zhèn)靜領(lǐng)域的地位逐漸上升。FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（FAERS）包括FDA 收集的所有藥品不良事件（ADE）信息和用藥錯誤信息。由于FAERS 數(shù)據(jù)豐富且對公眾免費開放，因此FAERS 常用于ADE 信號挖掘研究通過數(shù)據(jù)清洗，得到ADR 信號［5］。本研究中通過挖掘右美托咪定相關(guān)ADR 信號，為右美托咪定合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 數(shù)據(jù)來源與處理

1.1 ADE 數(shù)據(jù)來源

右美托咪定ADR 報告來源于FEARS 數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)以美國信息交換標準代碼Ⅱ（ASCⅡ）或XML 形式每季度上傳。下載FEARS 數(shù)據(jù)庫中2004 年第1 季度至2018 年第4 季度（共60 個季度）的ACSⅡ數(shù)據(jù)文件，對不良事件編碼的所有術(shù)語、不良反應(yīng)報告中的藥物信息和患者人口統(tǒng)計信息中的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、整理。

1.2 數(shù)據(jù)清洗

目前，自愿呈報系統(tǒng)（SRS）仍是ADE 監(jiān)測的主要方法［6］，由于各ADR 報告者的知識背景、醫(yī)學(xué)術(shù)語使用習(xí)慣不同，同一ADR 可能出現(xiàn)不同的甚至不規(guī)范的報告形式。采用《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA 21.1）對FAERS 數(shù)據(jù)統(tǒng)一規(guī)整。采用美國Vanderbilt 大學(xué)開發(fā)的Medex_UIMA_1.3.7 系統(tǒng)對DRUG 表中藥品名稱進行標準 化 處 理。賦 予“Dexmedetomidine”RxCUI ＝ 48937，“Dexmedetomidine Hydrochloride”RxCUI ＝ 228054［7］。采用MedDRA 21.1 對REAC 表中ADE 首選語進行系統(tǒng)映射（如將首選語“Cardiac arrest”“Bradycardia”映射到SOC“Cardiac Disorders”）和翻譯（如將“Cardiac arrest”“Bradycardia”“Cardiac Disorders”通過系統(tǒng)自動漢化為“心臟停搏”“心動過緩”“心臟器官疾病”）［7］。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用比值失衡測量法尋找潛在的ADR 信號，計算方法見表1。運用比例報告比值比（PRR）法和報告比值比（ROR）法檢測信號，計算公式為：

PRR 法ADR 報告數(shù)≥3，PRR 計算值≥2，χ2≥4；ROR法ADR 報告數(shù)≥3，雙側(cè)檢驗95% CI 下限＞1。代表有“信號”產(chǎn)生，即目標藥物與該ADR 存在相關(guān)性［8］。采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件和Microsoft Excel 365 軟件分析。

表1 比值失衡測量法四格表Tab.1 Fourfold table for disproportionality method

2 結(jié)果

2.1 ADR 報告情況及人口學(xué)特征

經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗，共得到ADR 報告記錄9 289 249 條。其中，以右美托咪定為首要懷疑藥物的ADR 報告852 例，涉及ADR 1 902 例次。ADR 發(fā)生患者中位年齡55 歲，平均48 歲；60 歲以上的老年人占28.87%；藥師匯報141 例（16.55%）。詳見表2。2004 年至2018 年，右美托咪定ADR 報告例數(shù)總體呈上升趨勢，2016 年增加迅速。詳見圖1。美國和日本的ADR 報告例數(shù)遠高于其他國家，我國累計上報17 例右美托咪定相關(guān)ADR 報告。詳見圖2。

表2 右美托咪定相關(guān)ADR 報告基本信息（n ＝852）Tab.2 Basic information of dextrometropidine－related ADR reports（n ＝852）

2.2 信號檢測結(jié)果［6］

經(jīng)ROR 法檢測出129 個信號，經(jīng)PRR 法檢測出126 個信號。除“超說明書使用”“感染性肺炎”“高血壓”3 個信號外，ROR 法與PRR 法檢測出的信號重合。ADR主要集中在心臟器官疾病和全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，發(fā)生頻率排前3 的首選語分別為心動過緩、發(fā)熱、低血壓。詳見表3。

2.3 合并用藥

圖1 2004 年至2018 年右美托咪定相關(guān)ADR 報告數(shù)量Fig.1 Reports cases of dextrometropidine－related ADR from 2004 to 2018

圖2 右美托咪定相關(guān)ADR 報告數(shù)量排前10 的國家Fig.2 Top 10 countries in descending order of dexmedetomidinerelated ADRs reports

表3 發(fā)生頻率排前50 的ADR（n ＝876）Tab.3 Top 50 ADRs in descending order of occurrence frequency（n ＝876）

ADR 報告中合并用藥頻率最高的藥品種類為麻醉藥及麻醉輔助用藥，包括芬太尼（230 例）、丙泊酚（190 例）、咪達唑侖（173 例）、瑞芬太尼（49 例）、利多卡因（39 例）。右美托咪定相關(guān)ADR 合并用藥排前10 的藥物見圖3。

3 討論

3.1 時間及國家分布分析

右美托咪定ADR 報告例數(shù)總體呈上升趨勢，特別是2016 年增長迅速；與2015 年相比，2016 年右美托咪定ADR 報告增長了2 倍（2015 年53 例，2016 年165例）。可見，相關(guān)人員對呈報右美托咪定ADR 的關(guān)注程度逐漸增加。由圖2 可知，ADR 報告數(shù)量排前10 的國家中，美國（322 例）和日本（265 例）的報告例數(shù)遠高于其他國家，分別占總例數(shù)的37.79%和31.10%。提示美國和日本對右美托咪定ADR 的重視程度可能高于其他國家，同時也警示其他國家應(yīng)提高對右美托咪定安全性相關(guān)問題的關(guān)注［8］。

圖3 右美托咪定相關(guān)ADR 報告數(shù)量排前10 的合并用藥Fig.3 Top 10 dexmedetomidine－related ADRs reports in descending order of drug combination

3.2 ADR 分析

由表3 可知，涉及最多的SOC 為心臟器官疾病，共213 例，占發(fā)生頻率排前50ADR 總量的24.32%（213／876），其中發(fā)生頻率最高的ADR 為心動過緩。右美托咪定能產(chǎn)生典型的雙相血流動力學(xué)反應(yīng)，即在低血漿濃度時引起低血壓，在高血漿濃度時引起高血壓［3］。靜脈注射右美托咪定會導(dǎo)致血漿藥物濃度迅速升高，激活血管平滑肌中α2受體并引起周圍血管收縮，使血壓上升，影響壓力感受器，導(dǎo)致心率反射性下降［9］。右美托咪定血藥濃度降低，可激活血管內(nèi)皮細胞中的α2受體，舒張血管，使血壓下降［10－11］。因此，尤其是靜脈輸注時應(yīng)密切監(jiān)護患者的心率及血壓。

3.3 合并用藥分析

合并用藥頻率排前10 的藥物以麻醉藥為主。右美托咪定與麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和阿片類藥物合用可增強其療效，聯(lián)合用藥時應(yīng)適當(dāng)降低其他藥物劑量［12］。值得注意的是，右美托咪定與七氟醚聯(lián)用時會導(dǎo)致血壓下降，應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注患者的血壓變化。

3.4 特殊人群用藥

由表2 可知，右美托咪定ADR 報告中，60 歲以上老年人約占29%。研究顯示，高齡組患者（65 ～78 歲）相比于低齡組患者（45 ～64 歲）達到鎮(zhèn)靜狀態(tài)所需的右美托咪定劑量更低。提示右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用在老年人群體中更明顯［13］。相較于健康人群，右美托咪定肝功能損傷患者群體往往表現(xiàn)出平均清除率下降和消除半衰期延長［14］。老年患者往往伴隨肝功能損傷，因此應(yīng)用右美托咪定時應(yīng)酌情減少劑量，以減少或避免ADR 發(fā)生。

3.5 研究局限性

FEARS 數(shù)據(jù)來源于相關(guān)人員自愿呈報，可能因其主觀原因?qū)е翧DR 漏報，影響信號計算的準確度和精確度；同時，F(xiàn)EARS 中存在部分指標數(shù)據(jù)缺失情況，使部分指標無法納入所有ADR 進行研究。盡管本研究中提出老年人因潛在的肝功能損傷風(fēng)險應(yīng)當(dāng)酌情減少右美托咪定劑量，但并未進一步探尋肝功能損傷與右美托咪定ADR 間的關(guān)系。雖然本研究能證明右美托咪定與ADR 間存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，具有一定臨床提示意義，但其與ADR 間的因果關(guān)系仍需進一步研究。