雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期結(jié)直腸癌療效及安全性觀察

趙光麗

結(jié)直腸癌是目前最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤,其發(fā)病率高。2019年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)中心資料顯示,結(jié)直腸癌發(fā)病率在我國(guó)惡性腫瘤中占第三位,死亡率占第五位,且呈逐年上升趨勢(shì)。嚴(yán)重威脅人民群眾的健康。結(jié)直腸癌的早期治療以手術(shù)治療為主,但多數(shù)患者就診時(shí)已屬于中晚期,失去了手術(shù)時(shí)機(jī)。以化療為主的綜合治療為中晚期結(jié)直腸癌的基本治療方式。一線化療多采用FOLFOX方案化療。但一線化療失敗后,若二線仍選擇含5-FU的化療方案,治療效果不理想,且5-FU的黏膜反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)較重,新的替代5-FU的二線藥物應(yīng)用尤為重要。雷替曲塞為新一代抗腫瘤藥物,毒副作用小,與5-FU無(wú)交差耐藥。為了觀察雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期結(jié)直腸癌療效和安全性,本院2016年3月～2018年12月共收治46例晚期結(jié)直腸癌患者,進(jìn)行了本次研究,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月～2018年12月在蘭陵縣人民醫(yī)院化療科住院治療的一線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者46例,隨機(jī)分為治療組(24例)與對(duì)照組(22例)。治療組中男14例,女10例；年齡40～76歲,平均年齡(60.14±8.67)歲；結(jié)腸癌15例,直腸癌9例。對(duì)照組中男13例,女9例；年齡38～74歲,平均年齡(58.21±7.78)歲；結(jié)腸癌14例,直腸癌8例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。所有患者均有明確的病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷。所有患者均使用過(guò)FOLFOX或FOLXEX方案化療后病情進(jìn)展,既往未使用過(guò)雷替曲塞。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P>0.05

1.2 方法 治療組采用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康化療。給予患者伊立替康240 mg/m2,第1天靜脈滴注90 min；雷替曲塞3 mg/m2,第2天靜脈滴注15 min；21 d為1個(gè)療程。對(duì)照組采用伊立替康180 mg/m2,第1天靜脈滴注90 min；5-FU 400 mg/m2,第1天靜脈推注,5-FU 2400 mg/m2持續(xù)泵入46～48 h,在應(yīng)用5-FU之前,予亞葉酸鈣400 mg靜脈滴注2 h,增加5-FU的藥物敏感性,14 d為1個(gè)療程。兩組患者均在此基礎(chǔ)上加用保肝、護(hù)胃、止吐等輔助治療。觀察組治療6個(gè)療程,對(duì)照組治療9個(gè)療程,兩組總治療觀察時(shí)間相當(dāng)。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。每周期化療均觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況,按照不良反應(yīng)常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版(NCI-CTC 3.0版)進(jìn)行分級(jí),分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECISI)1.0版分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情進(jìn)展(SD),CR：全部病灶消失、未見(jiàn)新病灶、腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常并維持時(shí)間>1個(gè)月；PR：基線目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和減小>30%,并維持時(shí)間>1個(gè)月,未見(jiàn)新發(fā)病灶；SD：基線目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和減小<30%或增加<20%,并維持時(shí)間>1個(gè)月,未見(jiàn)新發(fā)病灶；PD：基線目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和增加>20%,見(jiàn)新發(fā)病灶。RR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組RR高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組DCR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組大多數(shù)不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度,無(wú)治療相關(guān)死亡病例。治療組惡心嘔吐、黏膜炎發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者骨髓抑制、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、疲乏、膽堿能綜合征等發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組臨床療效比較 ［n(%),%］

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n(%)］

3 討論

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,但發(fā)病較隱匿,早期癥狀不典型,多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期,失去了手術(shù)時(shí)機(jī),患者的治愈率低,死亡率高［1］。以化療為主的綜合治療,是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段,5-FU是晚期結(jié)直腸癌治療的基本化療藥物,其通過(guò)抑制胸苷酸合成酶來(lái)阻礙DNA合成,抑制腫瘤生長(zhǎng)［2］。以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療一線治療晚期結(jié)直腸癌,其RR近50%,病情進(jìn)展后需二線治療［3］。目前以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案,聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康,互為晚期結(jié)直腸癌一、二線治療方案。但由于一線治療已使用5-FU,相當(dāng)一部分患者對(duì)其耐藥,影響二線治療效果。相關(guān)資料顯示以鹽酸伊立替康(CPT-11)為主的FOLFIRI二線化療,其RR僅為4%～10%［4］。

雷替曲塞為喹啉葉酸鹽類(lèi)似物,是近年來(lái)研究較多的新型化療藥物,與5-FU相比,其結(jié)合位點(diǎn)和作用機(jī)制不同,雷替曲塞是直接、特異性的胸苷酸合成酶抑制劑,它經(jīng)腫瘤細(xì)胞攝取后可代謝為多聚谷氨酸,通過(guò)抑制胸腺嘧啶合成酶活性從而抑制細(xì)胞的DNA合成,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡［5］。雷替曲塞在細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng),其半衰期為198 h［6］。對(duì)于使用5-FU發(fā)生心臟不良事件或合并心臟基礎(chǔ)疾病的患者,雷替曲塞可作為安全替代和選擇,且雷替曲塞與5-FU不存在交叉耐藥現(xiàn)象［7］。

伊立替康為半合成喜樹(shù)堿衍生物,是一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑,能夠有效阻止斷裂的DNA單鏈的重新組合,從而達(dá)到阻止DNA復(fù)制的效果。對(duì)迅速生長(zhǎng)或緩慢生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞具有較大的殺死作用［8］。CPT-11的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和延遲性腹瀉,表現(xiàn)為劑量限制性毒性,其嚴(yán)重程度與SN-38的量有關(guān)。有研究顯示雷替曲塞可能減輕CPT-11的不良反應(yīng)［9］。

本研究顯示治療組RR高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組惡心嘔吐、黏膜炎發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述,雷替曲塞聯(lián)合伊立替康在二線治療結(jié)直腸癌中,療效肯定,副作用相對(duì)較少,且多為Ⅰ～Ⅱ度,患者均耐受良好。此方案可作為晚期結(jié)直腸癌一線FOLFOX方案治療失敗后的二線治療的選擇。由于本試驗(yàn)樣本量少,可能存在偏差,期待以后有更大的樣本量提供更精確的信息。