奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療結腸癌的療效及對患者免疫功能的影響研究

宮健 高新英 周新玲 聶晶

結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤,本病起病隱匿,早期癥狀不明顯,大多數(shù)患者確診時已處于中晚期,臨床多采用根治性手術配合化療進行治療。但化療雖可在一定程度上增強對腫瘤細胞的控制力,提升抗腫瘤療效,但對機體正常生理功能有明顯損傷,產生明顯毒副反應,破壞免疫功能,直接影響康復質量,對預后產生不利影響［1］。因此,臨床需尋求高效低毒的結腸癌治療方法,在治療過程中監(jiān)測免疫功能指標,以指導臨床治療方案,掌握疾病的轉歸情況。貝伐珠單抗屬于靶向治療藥物,通過阻止血管內皮生長因子(VEGF)與其受體結合,抑制腫瘤新生血管生成,達到抗腫瘤生長和增殖的作用［2］。免疫功能主要監(jiān)測T淋巴細胞亞群水平變化,若出現(xiàn)“漂移現(xiàn)象”即為機體免疫功能出現(xiàn)動態(tài)變化的標志。輔助性T細胞(CD4+)和抑制性T細胞(CD8+)是T淋巴細胞的主要亞群,CD4+/CD8+的動態(tài)平衡對免疫功能有決定性作用,其比值降低提示機體免疫功能處于抑制狀態(tài),機體自身抗病能力下降,腫瘤可能出現(xiàn)進展［3］。本研究進一步分析奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療結腸癌的療效及對患者免疫功能的影響,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月～2019年12月在本院腫瘤科治療的98例結腸癌患者,隨機分為對照組和觀察組,各49例。觀察組男26例,女23例；年齡37～78歲,平均年齡(59.7±8.2)歲；TNM分期：Ⅱ期28例、Ⅲ期21例。對照組男27例,女22例；年齡35～79歲,平均年齡(59.4±8.6)歲；TNM分期：Ⅱ期27例、Ⅲ期22例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準：所有患者均在術前行CT、腔內超聲、腸鏡病理活檢等確診為結腸癌,手術病理檢查證實,TNM分期在Ⅱ～Ⅳ期,均行結腸癌根治術,術后輔助化療,卡氏(KPS)評分≥70分,預計生存期>6個月,心電圖、肝腎功能、骨髓功能正常。排除標準：嚴重肝腎功能障礙、合并自身免疫性疾病、合并嚴重心腦血管疾病、曾接受過器官移植、合并全身感染、存在化療禁忌等患者。

1.2 方法 對照組采用XELOX方案治療,第1天給予奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20093487)130 mg/m2靜脈滴注,2 h內滴注完成；卡培他濱(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20133361)1000 mg/m2,2次/d口服,連續(xù)服用2周；治療3周為1個療程。觀察組在對照組基礎上采用貝伐珠單抗(Roche Diagnostics GmbH,注冊證號S20170035)治療,貝伐珠單抗注射液7.5 mg/kg靜脈滴注,30～90 min內滴注完成［4］；治療3周為1個療程。兩組化療期間常規(guī)給予升白、止吐等對癥治療,均治療4～6個療程。

1.3 觀察指標及判定標準 ①臨床療效,根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)［5］判定臨床療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD),RR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②T淋巴細胞亞群水平,治療前后檢測外周血T淋巴細胞亞群,CD3+、CD4+、CD8+、Th細胞(CD3+CD4+)、Tc細胞(CD3+CD8+)、NK細胞(CD3+CD56+)、NKT細胞、Treg細胞(CD4+CD25+)等,采用流式細胞術檢測。③毒副反應,包括胃腸道不適、白細胞減少、血小板減少、神經毒性、口腔潰瘍等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差() 表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組RR為69.39%、DCR為91.84%,均明顯高于對照組的42.86%、75.51%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+、NKT、CD4+CD25+水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后,觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD8+、CD3+CD56+、NKT、CD4+CD25+水平均明顯高于對照組,CD3+CD4+水平明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組毒副反應發(fā)生率比較 觀察組毒副反應發(fā)生率與對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較(,%)

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較(,%)

注：與對照組治療后比較,aP<0.05

表3 兩組毒副反應發(fā)生率比較［n,n(%)］

3 討論

結腸癌早期多無明顯癥狀,若有以下表現(xiàn)應引起患者注意,如：①腹痛：疼痛部位不固定且疼痛不劇烈；②腹脹：多在腫瘤較嚴重、要發(fā)生梗阻時出現(xiàn)；③腫瘤發(fā)生在右半結腸,多表現(xiàn)為腹部腫塊或貧血。結腸癌是我國高發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,以中老年人的發(fā)病率最高,大多數(shù)患者臨床確診時已處于中晚期,約50%的Ⅲ期結腸癌患者在根治術后仍會出現(xiàn)轉移和復發(fā),臨床多采用化療輔助治療控制腫瘤生長［6］。XELOX方案是臨床常用的標準化療方案。奧沙利鉑可通過提高胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)活性,抑制腫瘤細胞DNA的表達,發(fā)揮腫瘤抑制作用,且能解決順鉑類藥物交叉耐藥的問題［7］?？ㄅ嗨麨I具有選擇特異性靶向化療作用,能夠經胸苷磷酸化酶降解,在腫瘤部位提高5-氟尿嘧啶藥物濃度,抑制DNA和RNA的合成,達到抗腫瘤作用［8］。但手術創(chuàng)傷加之化療對正常組織功能的損傷,使得患者常處于免疫抑制狀態(tài),不僅影響療效的發(fā)揮,而且損傷了機體正常的免疫抗腫瘤功能,甚至加速了腫瘤細胞的血行播散,對預后極為不利［9］。近年來臨床研究也證實,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與轉移和機體免疫功能密切相關［10］。

靶向治療是近年來新興的腫瘤治療方式。由于新生血管在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和遷移過程中有重要作用,特別是VEGF參與了腫瘤組織微血管的形成,抗VEGF表達成為靶向治療的主要方向之一［11］。貝伐珠單抗屬于靶向VEGF的人源化單克隆抗體,能抑制腫瘤新生血管生成,促進腫瘤細胞的缺血壞死［12］。且貝伐珠單抗的靶向性明顯,對機體正常組織功能的影響較小,與化療聯(lián)合使用能協(xié)同增效,減輕化療毒副反應,有助于免疫功能的改善和恢復。

T淋巴細胞介導的細胞免疫是宿主細胞抗腫瘤反應的方法,研究T淋巴細胞亞群水平的變化可反映機體免疫功能。當機體免疫功能改善時可誘導靜止T細胞的增殖和應答,提高細胞毒性T淋巴細胞和輔助性T淋巴細胞的生成和釋放,激活初始T淋巴細胞,引發(fā)抗腫瘤免疫應答反應［13］。本研究結果顯示,治療后,觀察組RR、DCR均高于對照組,CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD8+、CD3+CD56+、NKT、CD4+CD25+水平均高于對照組,CD3+CD4+水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組毒副反應發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。證明奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療結腸癌能有效減輕機體免疫功能損傷,改善機體免疫抑制狀態(tài),促進T淋巴細胞亞群之間的比例恢復平衡,增強抗腫瘤效果,不增加毒副反應,患者大多能夠耐受。

綜上所述,奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗對結腸癌有較好的療效,能減輕免疫功能抑制,促進免疫功能的改善,增強抗腫瘤效應,值得在臨床推廣使用。