血清基質細胞衍生因子-1水平與糖尿病周圍神經病變的相關性

章 惜 王 煒 葉山東 周 婉 沈秀榮

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是由糖尿病(diabetes mellitus，DM)引起的由于周圍神經遠端對稱變性所致的周圍神經系統功能紊亂，可表現為麻木、疼痛、感覺異常，是DM性足潰瘍，甚至非創傷性截肢的重要危險因素，增加患者的痛苦。目前認為，氧化應激、神經炎癥和細胞凋亡在DPN的發病機制中起著關鍵作用。然而DPN具體的發病機制仍不清楚。基質細胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)是趨化因子蛋白家族的成員，已有報道SDF-1及其受體與多種DM并發癥有關，然而SDF-1與DPN的關系研究較少，特別是臨床研究。因此，本研究通過檢測2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者血清中的SDF-1水平，探討分析血清SDF-1與DPN的關系，為尋找DPN的發病機制和標志物篩查提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年9月至2019年10月在中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)內分泌科的138例T2DM患者作為研究對象。根據有無神經病變，分為無DPN組與DPN組，每組69例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合1999年世界衛生組織T2DM診斷標準者；②符合《中國2型糖尿病防治指南》神經病變的診斷標準者。排除標準：①由其他原因引起的神經病變，如頸腰椎疾病、腦梗死和格林-巴利綜合征者；②嚴重的動靜脈血管疾病(如靜脈栓塞，淋巴管炎)者；③藥物尤其是化療藥物引起的神經毒性以及由腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷者。

1.3 方法

1.3.1 臨床資料及實驗室指標 收集并記錄兩組患者的性別、年齡、病程、既往疾病史和用藥史、身高、體質量，計算身體質量指數(body mass index，BMI)。在隔夜禁食10～12 h后，收集所有受試者的靜脈血，用日立7600A-020全自動生化分析儀測定丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)和餐后2小時血糖(2-hour post-meal blood glucose，2 h PG)水平。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)采用高效液相色譜法。用慢性腎臟疾病流行病學合作組(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)方程估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。用人SDF-1ELISA試劑盒(上海西唐生物科技有限公司)測定血清SDF-1水平。

1.3.2 DPN的評估 所有患者均行肌電圖檢查，評估包括：雙側正中神經、尺神經、橈神經、脛神經、腓總神經的運動神經傳導速度和雙側正中神經、尺神經、橈神經、腓腸神經的感覺神經傳導速度。使用多倫多臨床神經疾病評分系統(Toronto clinical scoring system，TCSS)記錄疼痛、麻木、刺痛、虛弱、共濟失調及上肢癥狀，并進行體格檢查，包括針刺、溫度、輕觸、振動和位置感覺測試。其中無神經病變1～5分，輕度神經病變6～8分，中度神經病變9～11分，重度神經病變12～19分。依據多倫多診斷標準，由于DPN的嚴重程度是神經病變癥狀、體征、神經生理測試異常和其他功能障礙的組合，因此，各種神經體征、癥狀、神經生理測試異?；蛉粘；顒庸δ茉u分的總和可以作為其嚴重程度的一個指標，可分為輕度神經病變(TCSS為6～8分)、中度神經病變(TCSS為9～11分)和重度神經病變(TCSS為12～19分)3組。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 DPN組患者病程高于無DPN組，SDF-1水平低于無DPN組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 血清SDF-1水平與各指標的相關性分析 Spearman相關分析結果顯示，血清SDF-1水平與病程呈負相關(

r

=-0.178，

P

<0.05)。見表2。

表2 血清SDF-1水平與各指標的相關性

2.3 輕、中、重度神經病變患者血清SDF-1水平比較 輕、中、重度神經病變患者SDF-1水平分別為(0.32±0.17)μg/mL、(0.35±0.1)μg/mL和(0.30±0.21)μg/mL，3組比較，差異無統計學意義(

F

=0.388，

P

=0.680)。2.4 DPN影響因素的logistic回歸分析 以有無DPN為因變量(0=無，1=有)，以SDF-1、病程為自變量(指標不賦值，原值代入)，采用Enter法進行二元logistic回歸分析。結果顯示，SDF-1、病程均為DPN發病的獨立影響因素(

P

<0.05)。見表3。

表3 DPN影響因素的二元logistic回歸分析

3 討論

研究表明，DPN可增加循環內皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPC)，DPN狀態下SDF-1水平降低。劉云濤等研究發現，DPN患者SDF-1水平較T2DM患者低，與本研究結果一致。

DPN是一種病因復雜的慢性疾病，由于缺乏統一的診斷標準和檢測方法，DPN患病率在10%～50%，致殘率可高達 46.6%。許多DPN發病及其進展的機制被證實，包括高血糖、局部微循環障礙、缺氧、氧化應激、炎癥以及胰島素抵抗等都可能在DPN的發病中起作用。本研究logistic回歸分析結果顯示，血清SDF-1水平及病程是DPN的影響因素。SDF-1參與DPN的發病機制尚不明確，結合現有的研究分析DPN患者SDF-1水平更低的原因：①SDF-1介導的EPC從骨髓到缺血區的動員在血管生成中起重要作用，SDF-1通過C-X-C趨化因子受體4型(CXC receptor 4，CXCR4)從骨髓中招募EPC參與血管生成，以應對缺血損傷或組織損傷，從而促進組織再生。由于EPC功能障礙，導致外周神經周圍血管和供血減少，可能會促進一些DM并發癥發生，包括DPN。最近的一項研究發現，對痛性DPN患者的大腿肌肉進行外部電刺激可導致疼痛癥狀減輕，可能源于造血干細胞向EPC分化，并增加后者與血管內皮細胞的歸巢和粘附。在DPN小鼠模型中，局部注射SDF-1以刺激EPC的遷移，導致坐骨神經血管的恢復和傳導速度的改善。這些研究提示SDF-1水平降低可能是導致DPN坐骨神經血管減少的發病機制，表明SDF-1/CXCR4軸可能參與了DPN的發病。②研究表明，過度的炎癥和氧化應激導致微血管的改變和血管內皮細胞的損傷，引起內皮細胞功能障礙，進而損害周圍神經的正常功能和結構。在高脂飲食條件下，應用一種SDF-1拮抗劑AMD3100可以減少脂肪組織中的巨噬細胞浸潤和炎癥，從而改善全身胰島素抵抗。但上述機制還有待進一步證實。

本研究中，血清SDF-1水平與病程呈負相關，可能與T2DM患者EPC水平顯著降低有關。本研究結果顯示，重度DPN患者SDF-1水平低于輕度或中度患者，但不同程度神經病變患者血清SDF-1水平差異無統計學意義(

P

>0.05)，這可能與樣本量少有關。此外，本研究結果顯示，病程是DPN發病的影響因素，與丹麥的一項隊列研究結果一致。研究表明長期高血糖對SDF-1水平產生不利影響。本研究中，無DPN組和DPN組患者餐后血糖雖然有差異，但FBG水平差異無統計學意義(

P

>0.05)，可能與本研究選擇的患者長期使用降糖藥物，血糖水平控制相當有關。

綜上所述，SDF-1水平降低可能與DPN的發病有關。血清SDF-1可能作為一種DPN診斷及病情評估的血清標志物,提升或干預T2DM患者SDF-1水平可能為DPN的預防和治療提供一個新的方法。