血液學指標在評估視神經脊髓炎譜系病患者疾病嚴重程度和治療效果中的價值

尹文文 周 霞 余先鋒 游孟哲 袁 昕 李明旭 李晨晨 孫中武

視神經脊髓炎譜系病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)是一種慢性中樞神經系統炎性脫髓鞘性疾病，臨床上多以嚴重的視神經炎、縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎為特征，其復發率及致殘率高。既往研究多集中在水通道蛋白4抗體(aquaporin4, AQP4)、炎癥因子及血腦屏障的破壞程度與NMOSD疾病活動度的相關性，而利用血液學指標評估NMOSD病情嚴重程度及治療效果的研究較少。一些常見且易獲得的血液學指標如血常規及其衍生參數，生化指標如C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、鐵蛋白(ferritin，FER)可在一定程度上反應氧化應激及炎癥程度，有助于判斷腫瘤疾病和自身免疫性疾病的預后。因此，本研究擬評估NMOSD患者的常見血液學指標與疾病嚴重程度和治療效果的相關性，尋求簡單有效的潛在血液學標志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年8月至2020年4月安徽醫科大學第一附屬醫院收治的符合2015年國際NMOSD診斷小組修訂的診斷標準且在本院初次確診的NMOSD患者101例。排除標準：目前正處于活動性感染期，患有慢性炎癥性疾病、其他自身免疫性疾病、惡性腫瘤和既往3個月內接受手術的患者，有酗酒和吸煙習慣的患者，既往3個月內接受免疫抑制劑藥物治療及臨床資料不全的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者性別、年齡、現病史、近3個月用藥史、既往史、體格檢查信息等；采集NMOSD患者激素沖擊治療前晨起空腹血常規及生化指標如CRP、FER、肌酐(creatinine, CR)、尿酸(uric acid, UA)、總膽紅素(total bilirubin, TB)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)等，并計算血液學指標衍生參數：中性粒細胞淋巴細胞比率(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)、血小板淋巴細胞比率(platelet lymphocyte ratio, PLR)、單核細胞淋巴細胞比率(monocyte lymphocyte ratio, MLR)、嗜酸性粒細胞淋巴細胞比率(eosinophilic lymphocyte ratio, ELR)、單核細胞高密度脂蛋白比率(monocyte HDL ratio, MHR)等指標。

1.2.2 擴展殘疾狀態量表評分及疾病嚴重程度分級 利用擴展殘疾狀態量表(expanded disability status scale, EDSS)對患者激素治療前、治療后進行以0.5遞增和區間為0～10分的評分。由3名經驗豐富的神經內科醫師獨立對所有患者進行EDSS評分，討論后進行取值；根據既往研究利用EDSS將NMOSD劃分為3個等級，輕度(EDSS評分≤3.5)；中度(4≤EDSS評分≤6.5)；重度(EDSS評分≥7)。計算患者治療前后EDSS差值(ΔEDSS=治療前EDSS-治療后EDSS)。

2 結果

2.1 NMOSD患者疾病嚴重程度的臨床資料分析 共納入101例NMOSD患者，其中女性79例(78%)，發病年齡16～76歲，平均(45.49±15.79)歲。根據EDSS將患者分為輕度組、中度組和重度組。3組間年齡、性別、紅細胞(red blood cell, RBC)、血紅蛋白(hemoglobin, HB)、紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width, RDW)、血小板(platelet, PLT)、CR、UA、PLR、ELR、MHR、TB等指標比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表1；3組間白細胞(white blood cell，WBC)、NLR、MLR、CRP、FER指標比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表2。

表1 不同NMOSD疾病嚴重程度分級患者的一般資料及EDSS評分比較

表2 不同NMOSD疾病嚴重程度的血液學指標比較

2.2 血液學指標與疾病嚴重程度的多因素有序logistic回歸分析 將單因素分析差異有統計學意義的指標作為自變量，納入自變量均為連續賦值。將疾病嚴重程度作為因變量(輕度=1，中度=2，重度=3)進行多因素有序logistic回歸分析，結果顯示，NLR、FER是NMOSD患者疾病嚴重程度的獨立危險因素。見表3。

表3 血液學指標與NMOSD疾病嚴重程度的logistic回歸分析

2.3 血液學指標與治療前EDSS、ΔEDSS評分的Spearman相關分析 治療前EDSS與WBC、NLR、MLR、CRP、FER呈正相關；ΔEDSS與MLR呈負相關，與CR呈正相關。見表4，圖1、2。

表4 血液學指標與EDSS評分的Spearman相關分析結果

圖1 ΔEDSS與MLR相關性分析

圖2 ΔEDSS與CR相關性分析

3 討論

NMOSD是一種中樞神經系統炎性脫髓鞘性疾病，是由B細胞介導的體液免疫性疾病。目前認為,AQP4抗體、白細胞介素-6、白細胞介素-17、炎癥細胞(中性粒細胞、淋巴細胞)以及鐵代謝等多種因素參與NMOSD發病過程。

本研究發現，血WBC、CRP、NLR、MLR、FER與NMOSD患者疾病嚴重程度相關。作為免疫防御的第一道防線，中性粒細胞通過分泌細胞因子等多種炎癥介質，表現出吞噬和凋亡效應，促進全身炎癥。B淋巴細胞產生相應的抗體和細胞因子，T淋巴細胞參與其中發揮協同作用。T淋巴細胞及B淋巴細胞分泌的細胞因子具有吸引中性粒細胞進入NMOSD病灶的能力從而加重損傷；同時，活化的淋巴細胞釋放超氧陰離子自由基和蛋白酶。所有這些因素都促進了病灶組織損傷。因此，NLR水平可在一定程度上反應機體氧化應激及炎癥程度。雖然研究中發現，WBC與疾病嚴重程度相關，但其易受NMOSD患者感染、應激等情況的影響，在回歸分析中，其影響被削弱。與WBC相比，NLR是一種易于計算、經濟有效的全身炎癥標志物，較WBC更好地反應炎癥程度，且比較穩定，不受治療的影響，已經成為評估心腦血管疾病、自身免疫性疾病活動性的指標之一。進一步logistic回歸分析表明，NLR是NMOSD患者病情嚴重程度的危險因素。NLR代表炎癥激活因子與炎癥調節因子間的一種平衡狀態，其水平升高可能和細胞因子過渡分泌、炎癥激活相關，與炎癥相關的氧化應激可加重神經元損傷，從而加速疾病的進展。NLR的升高表明NMOSD患者炎癥過度反應的同時，抗氧化應激能力可能下降，這也與患者臨床癥狀的嚴重程度一致，故筆者認為，NMOSD患者入院時NLR水平可作為評估疾病嚴重程度的一種簡單而有效的血液學生物標志物。

研究表明，CRP、FER與NMOSD患者疾病嚴重程度相關，CRP可能參與了NMOSD患者血腦屏障的破壞，與疾病活動性及疾病嚴重程度密切相關，這與本研究結果一致，即CRP與NMOSD患者治療前EDSS評分正相關。但logistic回歸分析后筆者未見CRP的統計學差異，可能是CRP和感染、應激相關，受炎性細胞如中性粒細胞、淋巴細胞等釋放的炎癥因子的刺激影響，結果尚不穩定。FER是一種鐵儲存蛋白，通過調節細胞內不穩定鐵的濃度來減輕氧化應激，在鐵穩態和諸多病理生理過程中起著重要作用。NMOSD另一個病理機制可能是過量的鐵對少突膠質細胞和髓鞘造成氧化損傷。研究表明，在疾病狀態下，血清鐵降低可能與血清FER升高有關，FER的上調被認為是通過隔離鐵來保護細胞免受氧化損傷。因此，FER的高表達可能是限制NMOSD病理進展的一種防御機制。隨著疾病嚴重程度的增加，FER的含量增加，患者體內存在異常的氧化應激反應，此進一步表明FER過量時抗氧化治療可能是有益的，需要進一步觀察和研究。

本研究相關分析顯示，MLR、CR與ΔEDSS顯著相關。MLR也是一種簡單、易獲取的實驗室指標，能夠反映系統性炎癥狀態。單核細胞作為炎癥系統的組成部分，可產生炎癥因子如白細胞介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子，與自身免疫性疾病的預后相關。多個研究表明，MLR在預測惡化結局方面優于NLR，如較高的MLR是血液透析患者全因死亡率和心血管死亡率的一個強有力的獨立預測因子；治療后慢性腎臟疾病癥狀是否好轉與MLR水平呈負相關；這些研究均提示MLR在預測不同疾病預后方面有特異性。筆者也在NMOSD患者中發現MLR的預測價值，即MLR越高患者預后越差，這可能與NMOSD患者體內過度的炎癥反應相關。研究中還發現，ΔEDSS和CR呈正相關。體外實驗證明，CR具有一定的抗炎能力，作為CR體外鹽的一種形式，CR鹽酸鹽降低了人和小鼠巨噬細胞系以及人T細胞系中腫瘤壞死因子α的mRNA和蛋白水平，以通過增加血液中的CR水平來減少輕中度炎癥條件下腫瘤壞死因子α的產生從而達到抗炎目的。這為相關分析提供依據，一定范圍內的CR水平的升高可能是保護性的因素。

綜上所述，NMOSD患者血液學指標NLR、FER是疾病嚴重程度的危險因素，在一定程度上有助于判斷患者病情，而血液中MLR、CR指標與患者激素治療效果相關。這些易獲得的血液學指標可能作為評價NMOSD疾病嚴重程度及激素治療效果的潛在標志物。