時間窗內阿替普酶溶栓治療急性腦梗死的療效分析*

孟偉建，盧蕾，高倩，崔永健，張宏博，秦會敏，魏琰

（衡水市人民醫院1.神經內二科，2.心內科，3. CT檢查科，河北 衡水053000）

急性腦梗死占全部腦卒中發病率的60%～80%，具有高發病率、高病死率和高致殘率等特征，嚴重威脅患者的生命安全[1]。急性腦梗死的治療目標是阻止或逆轉腦損害。缺血半暗帶理論認為急性腦梗死病灶由中心壞死區及周圍缺血半暗帶組成，在時間窗內及時恢復血供，缺血半暗帶的大部分腦細胞可避免缺血性壞死，基于此，臨床對時間窗內患者以靜脈溶栓作為主要治療方案[2]。既往研究認為半暗帶僅存在于3 h 內，發病3 h 內給予靜脈溶栓治療可顯著改善患者神經功能缺損癥狀，2008年歐洲協作急性腦卒中研究將靜脈溶栓時間窗擴展為4.5 h，目前多數學者認為急性腦梗死發病后4～5 h 可提高治療有效性，本研究選擇4.5 h 為溶栓時間窗[3-4]。因為腦梗死的病因受多種因素影響，這些因素共同作用可能影響溶栓的臨床效果和預后，雖然有眾多研究對影響急性腦梗死患者溶栓效果的因素進行研究，但不同研究的結論尚存在一定差異[5-6]。本研究探討時間窗內阿替普酶溶栓治療急性腦梗死的效果及神經功能惡化的危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2017年12月在衡水市人民醫院就診的急性腦梗死患者143 例作為研究對象。其中，男性81 例，女性62 例。納入標準：①綜合臨床癥狀、影像學檢查符合急性缺血性腦卒中的診斷標準[1]；②發病4.5 h 內入院；③美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分≥4，符合溶栓指征，并接受阿替普酶溶栓治療；④年齡18～80 歲，性別不限；⑤患者或直系家屬簽署知情同意書。排除標準：①近3 個月有重大頭顱外傷史或卒中史、可疑蛛網膜下腔出血、近1 周內有不易壓迫止血部位的動脈穿刺、既往有顱內出血史者；②顱內腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤者；③近期顱內或椎管內手術者；④合并活動性內出血者；⑤已口服抗凝藥INR ＞1.7或PT ＞15 s、48 h 內接受過肝素治療者、血小板＜100×109/L、正在使用凝血酶抑制劑或Xa 因子抑制劑者；⑥血糖＜2.7 mmol/L 者；⑦收縮壓＞180 mmHg 和/或舒張壓＞100 mmHg 者；⑧CT 提示多腦葉梗死（低密度影＞1/3大腦半球）者。剔除標準：①腦梗死后出血轉化者；②溶栓后癥狀性腦出血者；③合并嚴重急性疾病，如心肌梗死、不能控制的高血壓、糖尿病嚴重并發癥、電解質紊亂出現危急值者。

1.2 研究方法

所有患者均接受阿替普酶溶栓治療，均采用0.9 mg/kg 阿替普酶靜脈滴注，10%在開始1 min 內滴注完，剩余的1 h 內持續滴注完。用藥24 h 內嚴格監控患者的基本生命體征情況。以患者90 d為終點評價改良Rankin 量表（mRS）評分，mRS≤2 分為結局良好組，mRS＞2 分為結局不良組。收集患者的性別，年齡，體重指數，個人史，合并癥，基線NIHSS 評分，發病至溶栓時間，基線血壓、血糖、低密度脂蛋白水平，觀察上述指標與患者溶栓結局的關系。

1.3 溶栓后治療

溶栓后24 h 內復查頭顱CT，排除顱內出血后給予阿司匹林腸溶片100 mg/d 抗血小板凝集治療，低分子肝素鈣5 000 u 皮下注射，2 次/d，并給予甘露醇、抗自由基、營養神經、對癥支持等治療，對合并高血壓、糖尿病患者控制血壓和血糖，待患者病情穩定后制訂患者康復計劃。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗；影響因素的分析采用二分類多因素Logistic 模型，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 溶栓結局及影響溶栓結局的單因素分析

143 例患者中84 例結局良好，占58.74%，結局不良患者59 例，占41.26%。單因素分析顯示，兩組飲酒、房顫病史、基線收縮壓和基線舒張壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組的性別、年齡、體重指數、吸煙、發病至溶栓時間、高血壓、糖尿病、高脂血癥、基線NIHSS 評分、基線血糖、基線低密度脂蛋白比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 影響溶栓結局的單因素分析

2.2 影響溶栓結局的多因素分析

以結局不良為因變量，將性別（女=0，男=1）、年齡、體重指數、吸煙（否=0，是=1）、發病至溶栓時間、高血壓（否=0，是=1）、糖尿病（否=0，是=1）、高脂血癥（否=0，是=1）、基線NIHSS 評分、基線血糖、基線低密度脂蛋白為自變量，進行二分類多因素Logistic 分析，結果顯示，發病至溶栓時間[=4.274（95% CI：2.085，8.169）]、基線NIHSS 評分[=1.459（95% CI：1.238，2.054）]、基線血糖[=1.794（95% CI：1.317，2.576）]和基線低密度脂蛋白[=2.246（95% CI：1.872，3.417）]是導致溶栓結局不良的獨立危險因素。見表2。

表2 影響溶栓結局的多因素Logistic分析相關參數

3 討論

阿替普酶是纖維蛋白特異性溶栓劑，可選擇性與血栓表面纖維蛋白結合，將無活性的纖溶酶原激活為纖溶酶，使血栓溶解，時間窗內給予阿替普酶靜脈溶栓，具有快捷、簡單、方便等優點，在急性腦卒中救治中的臨床價值已得到循證醫學證實[7]。靜脈溶栓的目的是挽救半暗帶中處于可逆性損傷狀態的神經細胞，臨床溶栓是以發病至溶栓時間作為時間窗，但半暗帶的存在受多種因素影響，靜脈溶栓的效果也不盡相同[8]。研究[9]顯示，在靜脈溶栓的基礎上分析影響預后的因素，可一定程度上預測預后效果，提高臨床效果，減輕患者的神經功能損傷。

本研究結果顯示，在時間窗內靜脈溶栓患者發病至溶栓時間仍然是預后不良的獨立危險因素。時間窗內溶栓是為更多患者爭取溶栓時間，時間窗內溶栓仍需要“越早越好”，越早溶栓患者獲益越大，應嚴格控制人為延遲溶栓時間的因素。文獻[10]報道，時間窗內（發病4.5 h 內）溶栓預后比時間窗外（發病超過4.5 h）溶栓預后明顯提高，認為溶栓具有時間依賴性，越早期介入溶栓效果越好。本研究結果亦顯示，基線血糖水平是預后不良的獨立危險因素，這提示，急性腦卒中患者靜脈溶栓前應關注患者糖尿病、基線血糖水平。研究[11]顯示，梗死面積中等患者中，血糖明顯升高者較血糖正常者再灌注后梗死灶面積擴大3 倍，血糖升高的急性腦梗死患者早期靜脈溶栓再灌注風險增加。也有研究[12]顯示，溶栓前血糖升高是癥狀性顱內出血的獨立危險因素。

本研究結果顯示，基線NIHSS 評分是溶栓后預后不良的獨立危險因素。靜脈溶栓前應根據患者的基線NIHSS 評分充分評估風險和收益后再決定溶栓治療。基線NIHSS 評分可反應急性腦梗死病情嚴重程度，評分越高意味著腦梗死越嚴重，研究[8，13]顯示，NIHSS 評分是急性腦梗死靜脈溶栓的獨立危險因素。美國心臟協會和美國卒中協會2013年指南指出，在時間窗3.0～4.5 h 的急性腦梗死患者，如果基線NIHSS 評分≥25，不推薦采用靜脈溶栓方式[14]。本研究結果亦顯示，基線低密度脂蛋白是靜脈溶栓預后不良的危險因素，基線低密度脂蛋白水平升高，氧化型低密度脂蛋白水平升高，導致梗死區域一氧化氮釋放減少，梗死區域動脈收縮，血供減少，從而影響溶栓效果。對急性腦梗死患者早期給予他汀類藥物干預，降低低密度脂蛋白水平，從而抑制氧化型低密度脂蛋白表達，有利于改善急性腦梗死靜脈溶栓預后。低密度脂蛋白是動脈粥樣硬化發生發展的危險因素，可影響內皮細胞、白細胞、血小板等，促進血栓形成，其與急性腦梗死的發病關系已經得到研究證實，但與溶栓效果的相關性研究目前較少[15]。

本研究局限在于納入樣本量相對較少，低密度脂蛋白與溶栓效果的關系缺乏國內外其他研究的數據支持，仍需進一步擴大樣本量進行前瞻性、多中心研究，以證實本研究結果的準確性和可靠性。

綜上所述，發病至溶栓時間、基線NIHSS 評分、基線血糖、基線低密度脂蛋白是導致溶栓結局不良的獨立危險因素，對急性腦梗死患者靜脈溶栓前應綜合考慮這些因素，并進行針對性干預，以改善靜脈溶栓的預后。