血尿酸、MMP-3水平與銀杏達莫注射液治療大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的相關性

張楠，酈錚錚，潘思培，鄭曉露，祁曉媛

（1.溫州醫科大學附屬第一醫院 神經內科，浙江 溫州325000；2.滄州市中心醫院 神經內科，河北 滄州061000）

腦卒中是目前致死率較高的三大疾病之一，近年來其發病率呈逐年上漲趨勢，對患者的生命健康造成嚴重威脅[1-2]。缺血性腦卒中按比較類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗（the trial of Org 10172 in acute stroke treatment, TOAST）分型分為大動脈粥樣、心源性栓塞、小動脈閉塞、有明確病因、不明原因型、未明的卒中以及其他原因的卒中，其中超過80%的缺血性腦卒中是由動脈粥樣硬化導致動脈狹窄或閉塞所引起[3-4]。臨床研究證實，頸動脈粥樣硬化斑塊的穩定性與缺血性腦卒中的發展密切相關。血尿酸是動脈粥樣硬化的炎癥性標志物之一，可產生促炎介質，對血管內皮細胞造成損傷[5]。基質金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase, MMP-3）是MMPs 家族中一員，可對該家族其他幾種成員發揮激活作用。免疫組織化學、原位雜交試驗表明，在不穩定斑塊，尤其是易破裂的斑塊中，MMP-3 的表達水平較高，提示斑塊的穩定性與MMP-3 水平有關，但具體機制尚不明確[6]。銀杏達莫注射液是一種主要由銀杏黃酮、雙嘧達莫及萜類組成的復合制劑，具有降低血管壁通透性、擴張動脈血管及抑制血小板聚集、改善水腫等功效[7-8]。目前臨床上對于血尿酸、MMP-3的研究較多，但將尿酸、MMP-3 作為評估銀杏達莫注射液輔助治療大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的研究較少。基于此，本研究采用銀杏達莫注射液輔助治療大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中，并分析血尿酸、MMP-3 與其療效的相關性，以判斷尿酸、MMP-3 是否可以作為腦卒中療效的預測指標。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年2月—2019年11月于滄州市中心醫院接受銀杏達莫輔治的82 例大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中患者的臨床資料。其中，男性49 例，女性33 例；年齡43～89 歲，平均（69.74±8.24） 歲。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[9]中缺血性腦卒中診斷標準；②符合《中國缺血性卒中亞型（CISS）分型（2011年）》[10]中大動脈粥樣硬化型診斷標準并經影像學掃描證實病情；③年齡≥40 歲；④既往無明顯功能障礙；⑤發病時美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale, NIHSS） 評 分3～25分；⑥磁共振成像（MRI）顯示由動脈粥樣硬化所致大腦前動脈、動脈、大腦中動脈、大腦后動脈或椎-基底動脈狹窄；⑦臨床資料完整。排除標準：①梗死后出血等顱內出血性疾病；②伴有嚴重心功能不全、腎衰竭、室性心律失常、血液系統疾病、急性冠脈綜合征、心源性栓塞、非動脈粥樣硬化性血管炎等疾病；③發病時合并惡性腫瘤、甲狀腺疾病、自身免疫疾病等；④懷疑血管閉塞的病因為動脈內夾層；⑤入組前1 周內接受糖皮質激素或非甾體類消炎藥物治療。

1.3 方法

1.3.1 治療方法82 例患者均接受銀杏達莫注射液輔助治療，即入院后均接受對癥治療，如降糖、降脂、降壓等，并維持電解質、水平衡，攝入充足的能量及營養。口服100 mg/次、1 次/d 的阿司匹林腸溶片[上海凱寶新誼（新鄉）藥業有限公司，國藥準字H20046620，規格：50 mg]；靜脈滴注20 ml 銀杏達莫注射液（山西普德藥業有限公司，國藥準字H14023516，規格：10 ml）+250 ml生理鹽水，1次/d。所有患者均連續治療14 d。

1.3.2 分組方法根據治療效果分為A 組（基本治愈18 例）、B 組（顯效35 例）、C 組（有效20 例）和D 組（無效9 例）。腦卒中患者臨床神經功能缺損評分參照中國卒中量表（China stroke scale, CSS），治療14 d 后患者的CSS 評分減少＞90%，病殘程度為0 級視為基本治愈；CSS 評分減少45%～90%，病殘程度為1 級視為顯效；CSS 評分減少18%～44%，病殘程度為2 級視為有效；CSS 評分減少＜18%或升高，病殘程度為3 級視為無效。

1.3.3 檢測方法于治療14 d 后，采集患者空腹（禁食8～12 h）靜脈血，3 000 r/min 離心5 min，離心半徑為6 cm，取血清置于-80℃低溫冰箱（美國Forma 公司）中待測。通過尿酸酶法測定尿酸水平，酶聯免疫吸附法測定MMP-3 水平及白細胞介素-10 （Interleukin-10, IL-10），熒光檢測同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy），儀器選用德國西門子ADVIA 1200/1800 生化分析儀。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用方差分析，兩兩比較用SNK-q檢驗；計數資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗；相關分析用Pearson 法；繪制ROC 曲線。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般資料

A 組18 例，男性11 例，女性7 例，平均年齡（68.89±8.47） 歲；B 組35 例，男性20 例，女性15 例；平均年齡（69.94±8.13） 歲；C 組20 例，男性12例，女性8例，平均年齡（68.83±7.98）歲；D組9 例，男性6 例，女性3 例，平均年齡（70.08±8.65）歲。各組性別、年齡均衡性良好，差異無統計學意義（χ2=0.296，P=0.961；F=0.125，P=0.945）。

2.2 各組血尿酸、MMP-3 及炎癥因子水平比較

A 組、B 組、C 組、D 組血尿酸、MMP-3、Hcy 和IL-10 水平比較，經方差分析，差異有統計學意義（F=10.003、8.344、6.075 和44.931，P=0.000、0.004、0.001 和0.000）；與A 組比較，B 組、C 組、D 組血尿酸、MMP-3、Hcy 水平較高，IL-10 水平較低（P＜0.05）；與B 組比較，C 組、D 組血尿酸、MMP-3、Hcy 水平較高，IL-10 水平較低（P＜0.05）；與C 組比較，D 組血尿酸、MMP-3、Hcy 水平較高，IL-10 水平較低（P＜0.05）。見表1。

表1 各組尿酸、MMP-3及炎癥因子水平比較 （±s）

表1 各組尿酸、MMP-3及炎癥因子水平比較 （±s）

注：①與A組比較，P＜0.05；②與B組比較，P ＜0.05；③與C組比較，P ＜0.05。

組別n IL-10/（pg/ml）血尿酸/（μmol/L）MMP-3/（ng/ml）Hcy/（μmol/L）A組B組C組D組F 值P 值18 35 20 9 9.04±0.46 8.39±0.74①7.54±0.63①②6.16±0.72①②③44.931 0.000 285.86±71.24 325.26±53.59①358.02±52.94①②410.12±73.95①②③10.003 0.000 199.62±30.13 226.92±30.55①240.53±42.44①②265.65±40.94①②③8.344 0.004 15.14±1.32 16.44±1.61①16.81±1.51①②17.43±1.33①②③6.075 0.001

2.3 血尿酸、MMP-3 及炎癥因子水平與療效的相關性

將療效賦值后作為連續變量處理，經Pearson 相關性分析，結果顯示，血尿酸、MMP-3 及Hcy 與療效呈負相關（r=-0.524、-0.486 和-0.245，均P＜0.05），IL-10與療效呈正相關（r=0.781，P＜0.05）。見表2。

表2 血尿酸、MMP-3及炎癥因子與療效的相關性

2.4 血尿酸、MMP-3及炎癥因子預測療效價值

將大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中作為狀態變量，將各血清指標與療效作為檢驗變量，得到ROC 曲線，結果顯示，血尿酸、MMP-3、Hcy、IL-10 預測銀杏達莫注射液輔助治療大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的敏感性分別為0.902、0.845、0.713和0.685，特異性分別為0.785、0.781、0.684 和0.684。見表3和圖1、2。

表3 各血清指標預測療效的相關參數

圖1 血尿酸、MMP-3、Hcy預測銀杏達莫注射液輔助治療大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的ROC曲線

圖2 IL-10預測銀杏達莫注射液輔助治療大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的ROC曲線

3 討論

缺血性腦卒中的主要病因與動脈粥樣硬化性血栓形成所致的血管閉塞不通相關[11]。目前臨床針對動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的治療多將抗血小板藥物作為首選藥物，主要包括阿司匹林、氯吡格雷等單藥或阿司匹林聯合雙嘧達莫、西洛他唑聯合阿司匹林/氯吡格雷等聯合抗血小板藥物治療方案[12]。

銀杏達莫注射液是國產第4 代銀杏葉提取物復合制劑，可改善微循環，擴張血管，提升腦血流量；此外，還可促進抗氧化能力上升，清除對抗自由基誘導的神經凋亡[13-14]。銀杏達莫中雙嘧達莫成分可抑制二磷酸腺苷二鈉（adenosine diphosphate,ADP），阻止腺苷-3'-5'-環磷酸（cyclic AMP, cAMP）向腺嘌呤核糖核苷酸（Adenosine monophosphate,AMP）轉化，提升cAMP 水平，進而發揮抗血栓形成、預防血小板聚集等作用[15-16]。本研究結果發現，82 例大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中患者經銀杏達莫注射液輔助治療后，73 例患者有效，9 例患者無效，治療總有效率為89.02%，表明銀杏達莫注射液輔助治療大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中的效果明顯，可促使其神經功能恢復，降低病殘程度。

血尿酸是人體嘌呤代謝的最終產物，在人體中主要以尿酸鹽的形式存在，呈弱酸性，可對尿酸合成、排泄造成影響。目前，血尿酸與缺血性腦卒中的關系尚不明確，有學者認為血尿酸與缺血性腦卒中的風險程度、病情嚴重程度均呈正相關[17-18]。但多項研究表明，血尿酸升高是缺血性腦卒中的獨立危險因素，其機制可能與以下幾點有關：①血尿酸可在特定條件下與氧自由基羥基合成產生介導作用，致使低密度脂蛋白被氧化，而低密度脂蛋白是動脈粥樣硬化發生、進展不可缺少的脂質[19-20]。②一氧化氮可對血管產生舒張作用，血尿酸水平升高可減少一氧化氮的合成，進而使血流及血流速度發生變化，致使血管內皮紊亂，加重血管病變；還可對腎臟中神經元一氧化氮合酶的活性產生抑制，致使血壓升高，加重血管病變[21]。③血尿酸在平滑肌細胞中誘導多種炎癥因子、炎癥細胞因子的合成及分泌，并可刺激血管平滑肌、血管內皮細胞C 反應蛋白的分泌，而這些炎癥因子對動脈粥樣硬化的發生、進展具有一定的推波助瀾的作用[22-23]。腦動脈粥樣硬化是腦卒中的主要發病原因，80%以上的腦卒中是由動脈粥樣硬化繼發動脈狹窄、閉塞所致[24-25]。動脈粥樣硬化的發生、進展受環境、遺傳雙重因素影響，目前臨床對參與動脈粥樣硬化、斑塊破裂的基因研究較多，MMP-3 便是其中一個熱點研究[26]。本研究結果顯示，血尿酸、MMP-3、Hcy水平D組＞C組＞B組＞A 組，IL-10 水平D 組＜C 組＜B 組＜A 組，相關性分析結果顯示，血尿酸、MMP-3 及Hcy 與療效呈負相關，IL-10 與療效呈正相關，可見血尿酸、MMP-3 及炎癥因子水平與銀杏達莫輔治大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中的療效密切相關，進一步分析上述各指標預測療效的價值得到，尿酸、MMP-3、Hcy、IL-10 預測銀杏達莫注射液輔助治療大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的價值較高，可用于指導該類患者病情及預后評估、臨床治療等。但本研究仍存在一定的不足，如樣本量較低、炎癥因子指標較少等，且本研究為回顧性分析，收集資料時易受諸多因素影響，可能導致結果存在一定的偏倚，故后期仍需開展大樣本、多中心、前瞻性研究，以便深入分析。

綜上所述，血尿酸、MMP-3 水平可作為預測銀杏達莫注射液輔助治療大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中療效的血清學指標，且兩者水平與療效呈負相關，故臨床治療時需積極調節患者血尿酸、MMP-3 水平。