阿司匹林聯合氯吡格雷、雙嘧達莫在下肢動脈硬化閉塞癥中治療效果及對血小板功能的影響

朱晴 牛軼

(襄陽市中心醫院，湖北 襄陽 441000)

下肢動脈硬化閉塞癥(ASO)屬于血管外科常見疾病之一，由于動脈管腔閉塞引起下肢慢性缺血，患者可先后出現下肢皮溫下降、毛發脫落、脈搏減弱、間歇性跛行、靜息痛、肢體潰瘍及壞疽等癥狀〔1〕，嚴重者截肢治療后造成殘疾或引發心、腦血管意外而誘發死亡，對患者生命安全形成極大威脅。隨著人們健康意識及影像學診斷技術提高，ASO早期診斷率呈逐年上升趨勢，盡管目前血管腔內介入治療及外科手術治療對患肢血運重建效果已獲得廣泛認同〔2〕，但藥物保守療法仍是首選的ASO基礎干預措施。抗血小板治療是目前治療動脈硬化疾病方案中循證依據最全面的療法〔3〕，經有效阻礙或延緩血栓形成，不僅能轉歸ASO病情，還可簡化血管腔內介入治療及外科手術操作，并通過術后長期用藥降低其復發風險〔4〕，已成為ASO治療的主要環節。近年來隨著雙聯抗血小板療法的提出與實踐，阿司匹林聯合氯吡格雷或雙嘧達莫方案備受關注，在心、腦血管疾病基礎治療及介入治療術后并發癥二級預防的應用效果均已受到臨床廣泛認可〔5〕，但針對外周動脈硬化性疾病的抗血小板治療仍有待考證。基于此，本研究旨在對比阿司匹林聯合氯吡格雷或雙嘧達莫對ASO的治療效果與安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2017年4月至2018年3月湖北襄陽中心醫院收治的124例ASO患者為研究對象，按照隨機數表分為C組與D組各62例。納入標準：①臨床表現及數字血管減影造影(DSA)檢查結果均符合ASO相關診斷標準者〔6〕；②年齡48～85歲；③病變最嚴重節段第2版外周動脈病變泛大西洋協作組(TASCⅡ)分型為A～B型者〔7〕；④Fontaine分期為Ⅰ～Ⅲ期者〔8〕；⑤首次接受治療者；⑥知曉研究內容并同意納入分組者。排除標準：①診斷為大動脈炎、急性血栓形成等血管疾病者；②具備受血管腔內介入治療或外科手術治療絕對指征者；③近3個月內存在下肢外傷、下肢外科手術史及抗血小板藥物應用史者；④合并任意部位活動性出血、感染、原發性肝腎疾病、結核病、惡性腫瘤或自身免疫性疾病者；⑤對研究內藥物有過敏反應或藥物抵抗者；⑥伴有認知、交流、精神障礙或服藥依從性低下者。C組男37例，女25例；年齡51～83歲，平均(70.49±8.27)歲；病變最嚴重節段TASCⅡ A型36例，B型26例；FontaineⅠ期17例，Ⅱ期31例，Ⅲ期14例；合并高脂血癥53例，高血壓34例，糖尿病21例；吸煙史33例，家族病史14例。D組62例患者：其中男40例，女22例；年齡48～82歲，平均(68.94±8.06)歲；病變最嚴重節段TASCⅡ A型39例，B型23例；FontaineⅠ期19例，Ⅱ期32例，Ⅲ期11例；合并高脂血癥50例，高血壓36例，糖尿病19例；吸煙史36例，家族病史13例。兩組一般臨床資料差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者確診后給予常規調脂、抗凝藥物，并根據其具體合并疾病情況選取適宜的降壓、降糖、鎮痛藥物進行治療及下肢康復訓練，抗血小板治療予以阿司匹林腸溶片(生產企業：石藥集團歐意藥業有限公司，規格：25 mg，國藥準字H13023635)100 mg/次，每天1次(qd)；C組在上述基礎上聯合服用硫酸氫氯吡格雷片(生產企業：深圳信立泰藥業股份有限公司，規格：25 mg，國藥準字H20000542)75 mg/次，qd；D組在上述基礎上聯合服用雙嘧達莫片(生產企業：石藥集團歐意藥業有限公司，規格：25 mg，國藥準字H13021310)50 mg/次，每天3次(tid)。患者均持續治療2 w后觀察療效。

1.3觀察指標 于治療前及治療2 w后，常規采集患者肘靜脈血樣10 ml，保存于不同抗凝管中，分別離心處理出血漿或留取全血；部分全血樣品經由二磷酸腺苷(ADP)誘導后經比濁法測定血小板聚集率(PAR)，其余全血樣品則采用全自動血液流變儀進行檢測，讀取全血高切黏度(HWBV)、全血低切黏度(LWBV)、紅細胞沉降率(ESR)；血漿樣品則采用全自動生化分析儀及其配套試劑，經由免疫比濁法測定可溶性血小板P選擇素(sCD62p)、纖維蛋白原(FIB)、β2-微球蛋白(MG)、超敏-C反應蛋白(hs-CRP)在血漿中的濃度；通過血壓計維持肘前部血壓在400 mmHg，消毒后采用出血時間測定器刺入皮膚自然出血后啟動計時，每30 s以濾紙條不接觸皮膚吸凈流出血液，出血自然停止時記錄時間為出血時間(BT)；患者檢測前平臥休息10 min，采用超聲多普勒聽診器分別測量患肢足背、脛前、脛后動脈收縮壓，所得最高值與普通聽診器測得同側肱動脈血壓相除，所得比值記錄為踝肱指數(ABI)，雙下肢取平均值后納入統計；充分休息后輪椅運送患者至路面平整且行人稀少的地點進行測試，囑其盡量按日常步行習慣進行直線行走，直至感覺患肢乏力或疼痛而無法繼續前行時記錄行走距離為跛行距離。隨訪統計患者療程內轉外科手術或血管腔內介入治療例數及藥物不良反應發生情況。

1.4統計學處理 采用SPSS20.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組血小板功能指標水平比較 治療2 w后，兩組PAR及血漿sCD62p水平均較治療前顯著下降，且C組明顯低于同期D組(均P<0.05)；兩組BT水平均較治療前顯著提升，且C組明顯高于同期D組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血小板功能指標水平比較

2.2兩組血液流變學指標水平比較 治療2 w后，兩組HWBV、LWBV、ESR水平均較治療前顯著下降，且C組明顯低于同期D組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血液流變學指標水平比較

2.3兩組下肢血供指標水平比較 治療2 w后，兩組ABI水平及跛行距離均較治療前顯著提升，且C組明顯高于同期D組(均P<0.05)。見表3。

2.4兩組血漿生化指標水平比較 治療2 w后，兩組血漿FIB、β2-MG、hs-CRP水平均較治療前顯著下降，且C組明顯低于同期D組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后下肢血供指標水平比較

表4 兩組治療前后血漿生化指標水平比較

2.5兩組轉外科手術或血管腔內介入治療例數及藥物不良反應發生情況比較 治療2 w內，兩組轉外科手術或血管腔內介入治療例數及各類藥物不良反應發生率均無顯著性差異(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組療程內轉外科手術或血管腔內介入治療例數及藥物不良反應發生情況比較〔n(%),n=62〕

3 討 論

ASO病變血管多位于腹主動脈以下，尤以髂動脈、股動脈及腘動脈最為常見〔9〕，常見多節段受累，故病情相對復雜，治療方案需緊密聯系可能并發的心肌梗死、腦卒中等共同病理基礎的疾病，故通過抗血小板治療防范血栓形成至關重要。

阿司匹林憑借其百余年的臨床應用歷史而被多數學者推薦為抗血小板治療的主流藥物，其藥理作用主要通過乙酰化環氧化酶(COX)-1活性中心絲氨酸而阻礙強效內源性致聚劑血栓素(TX)A2合成展開〔10〕。盡管如此，由于單獨應用未能顯著減少動脈硬化性疾病患者致殘、致死率，甚至部分患者因存在藥物相互作用、藥物敏感性及劑量等因素而出現阿司匹林抵抗〔11〕，對其預后造成一定危害，故有必要引入其他類型抗血小板藥物聯合治療提高療法收益與安全性。藥理研究普遍認為，通過雙聯抗血小板治療能更有效控制阿司匹林使用劑量，對前列腺素(PG)I2合成路徑產生盡可能小的負面影響，以維持其對TXA2的拮抗作用〔12〕。本研究結果表明阿司匹林聯合氯吡格雷或聯合雙嘧達莫作為ASO抗血小板治療藥物對疾病轉歸影響較小，兩種方案安全性有所保障，且前者能更有效地促進病變血管供血功能恢復，為下肢血運重建提供可靠的前提條件。有學者指出，阿司匹林是引發抗血小板治療并發消化道黏膜出血的最主要誘因，盡管其吸收迅速且不需經過肝臟代謝即可發揮藥效〔13〕，但氯吡格雷及雙嘧達莫口服制劑對胃黏膜刺激性甚小，患者耐受性相對更高，故綜合考慮藥物價格經濟因素，雙聯抗血小板方案實用性更強。

環磷酸腺苷(cAMP)是血小板內三磷酸腺苷(ATP)經腺苷酸環化酶(AC)作用的主要代謝產物，亦是促進血小板胞質發生鈣離子再攝取并形成貯藏顆粒的主要物質，其內部游離鈣離子減少后可令血小板生物性能鈍化，減少ADP及5-羥色胺(HT)等致聚劑釋放〔14〕，其含量提升對抗血小板機制有重要意義。雙嘧達莫作為典型的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，可通過降低PDE活性，阻礙cAMP向5′-腺嘌呤核苷酸(5′-AMP)轉化〔15〕，進而控制cAMP濃度以發揮抗血小板作用。本研究結果說明雙嘧達莫與氯吡格雷均可有效抑制血小板聚集，由于前者化學穩定性較差而在人體內代謝半衰期較短故治療效果不及后者理想。據相關文獻報道，sCD62p是表達在血小板顆粒膜表面的選擇素家族內一種糖蛋白黏附分子，因難于被血漿蛋白掩蓋，故可作為血小板活化晚期的特異性標志，其水平上升可一定程度提示血小板黏附于內皮細胞、中性粒細胞或單核細胞的趨勢，激活釋放血管活性物質及氧代謝產物，促使FIB沉積以啟動血栓形成機制〔16〕。

血小板表面ADP受體是介導其聚集的主要途徑之一，該類受體屬于P2受體種的P2Y12亞型，以氯吡格雷為代表的噻吩吡啶類化合物能高度選擇性且強親和力的與P2Y12類受體發生不可逆結合〔17〕，進而阻斷ADP對血小板胞質內AC的抑制作用，亦可維持cAMP濃度產生抗血小板作用。本研究結果說明阿司匹林聯合氯吡格雷或雙嘧達莫均可通過改善下肢循環障礙，糾正免疫功能并消除局部炎癥反應，有助于病情快速轉歸。β2-MG與hs-CRP作為內環境免疫異常與炎癥反應的典型產物，已證實與冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度均存在良好的正相關性〔18〕，還將影響到血細胞變形能力與黏附性能，早期預測動脈硬化性疾病及微血管病變價值較高。本研究結果提示阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板療法能通過降低血液黏度，破壞FIB對血細胞之間橋聯穩定性，減少血液流經下肢動脈分支管徑劇變處血小板或紅細胞發生聚集，并緩解下肢血流灌注不足相關癥狀。吳慶華〔19〕認為，盡管阿司匹林無法改變氯吡格雷對ADP受體的競爭性阻斷作用，但氯吡格雷卻能有效增強阿司匹林對膠原活化血小板功能的抑制作用，故阿司匹林與氯吡格雷具有一定協同藥理，聯合應用有助于提升療效。

綜上所述，阿司匹林聯合氯吡格雷或聯合雙嘧達莫應用于ASO患者抗血小板治療安全性均較好，且能有效改善其血小板功能、血液流變學、下肢血供及相關血漿生化指標，其中阿司匹林聯合氯吡格雷改善效果更為突出，對患者預后康復有利。