補腎養肝膏在老年卵巢癌根治術后患者中的應用

付曙光 崔晨華 趙娟 劉嘯風

(青島市海慈醫療集團，山東 青島 266033)

手術是治療卵巢癌的首選方式，手術本身具有較好的治療效果，可解除腫瘤占位效應，延長患者生存期，但大部分患者察覺就診時病灶多已出現轉移情況，故單一手術治療療效有限〔1〕。TP化療方案是卵巢癌根治術后常用的輔助治療方式，化療藥物可有效阻止腫瘤細胞浸潤、轉移，保障手術干預效果，但化療藥物的使用多會帶來多種毒副反應，如胃腸道反應、肝腎功能損傷等，增加患者身心負擔〔2〕。中醫將卵巢癌歸屬“癥瘕”范疇，認為卵巢癌是因機體陰陽失衡、氣血久滯等病機導致，治療則需以活血化瘀、益氣為原則〔3〕。補腎養肝膏是由多種中藥材熬制而成的膏藥，具有滋陰潛陽、健脾理氣、活血等功效，可調節臟腑功能，提高卵巢功能〔4〕。本研究主要觀察補腎養肝膏用于老年卵巢癌根治術后治療的整體獲益，旨在指導未來老年卵巢癌根治術后治療方案的優化。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取院2018年7月至2019年10月擇期接受卵巢癌根治術治療的81例老年卵巢癌患者，經青島市海慈醫療集團醫學倫理委員會批準，依隨機數字表法分為對照組(40例)、觀察組(41例)。對照組年齡63～76歲，平均(69.52±3.25)歲；病程4～11個月，平均(7.54±1.26)個月；其中漿液性囊腺癌17例，子宮內膜樣癌8例，黏液性囊腺癌15例。觀察組年齡63～75歲，平均(69.41±3.15)歲；病程5～11個月，平均(7.64±1.33)個月；其中漿液性囊腺癌16例，子宮內膜樣癌9例，黏液性囊腺癌16例。兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2診斷標準 (1)西醫符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南(第四版)》〔5〕中卵巢癌診斷標準，伴有腹部積液、腹痛、下腹包塊等表現。(2)中醫符合《中醫婦科學》〔6〕中血瘀氣滯證卵巢癌診斷標準，主癥：下腹疼痛、腰痛、疼痛拒按等；次癥：口干不欲飲、乏力、面色紫暗等；舌、脈：舌呈紫暗，舌苔干薄，脈象澀沉。

1.3納入與排除標準 納入標準：符合上述診斷標準，經影像學檢查確診；于本院接受卵巢癌根治術治療；預計生存時間>6個月；精神正常，配合研究；患者及家屬均知情、同意本次研究。排除標準：心、肝、腎等臟器功能不全；凝血功能異常；合并其他惡性腫瘤；合并免疫系統疾??；胃腸功能障礙。

1.4方法 對照組：于卵巢癌根治術后1個月為患者實施TP化療方案治療，化療第1天，使用紫杉醇(四川寶鑒堂藥業有限公司，生產批號：20180213，20190211，規格：30 mg)靜脈滴注，將135 mg/m2紫杉醇與9% 500 ml氯化鈉溶液混合后靜脈滴注，于3 h內滴注完成；間隔1 h使用順鉑(云南生物谷藥業股份有限公司，生產批號：20180211，20190315，規格：30 mg)靜脈滴注，將75 mg/m2順鉑與5% 500 ml葡萄糖溶液混合后靜脈滴注，于2 h內滴注完成；21 d為1個化療周期，共治療6個周期。觀察組：于卵巢癌根治術后1個月為患者實施TP化療方案聯合補腎養肝膏治療，TP化療方案給藥方法及時間均與對照組一致；使用自擬補腎養肝膏(購自青島市海慈醫療集團)口服治療，藥方由生熟地各300 g、山藥300 g、山萸肉150 g、茯苓300 g、川斷300 g、桑寄生300 g、菟絲子300 g、杜仲300 g、陳皮150 g、炒白術300 g、佛手150 g、玫瑰花150 g、雞血藤300 g、砂仁90 g當歸300 g、炙甘草60 g、白芍300 g、川芎150 g、川懷牛膝各300 g、胎盤粉100 g、知柏各150 g黃連60 g、炒棗仁300 g、谷麥芽各120 g、神曲150 g、鹿角膠150 g、龜板膠150 g、阿膠200 g，熬制后收膏3 000 g，10 g/次，于早晚用溫水沖服，2次/d；與TP化療方案同步治療6個周期。

1.5療效評價 參照《中醫婦科學》〔6〕相關治療標準，結合臨床實際治療經驗，擬定血瘀氣滯證中醫癥候積分標準，觀察項目包括下腹疼痛、腰痛、疼痛拒按、乏力、面色紫暗、舌脈等，根據各癥狀無、輕度、中度、重度分別計0分、1分、2分、3分，其中舌脈根據無、有分別計0分、1分，按積分比評價臨床療效；經6個周期治療，各項臨床體征消失，癥候積分相比治療前降低≥70%為顯效；各項臨床體征緩解，癥候積分相比治療前降低30%～69%為有效；各項臨床體征無變化或加重，癥候積分相比治療前降低<30%為無效；總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.6觀察指標 (1)腫瘤標志物水平：于治療前、治療6個周期，取患者清晨空腹狀態下肘部靜脈血5 ml，4 000 r/min離心10 min，取血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定糖類抗原(CA)199、人附睪分泌蛋白(HE)4、CA125水平。(2)凝血指標：于治療前、治療6個周期，取患者清晨空腹狀態下肘部靜脈血5 ml，采用凝血酶原時間實驗法檢測凝血酶原時間(PT)；采用熱沉淀比濁法檢測纖維蛋白原(FIB)水平；采用全自動血液分析儀檢測血小板(PLT)計數。(3)毒副反應〔7〕：記錄兩組治療6個周期內腹瀉、骨髓抑制、皮疹等毒副反應發生情況。

1.7統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行Shapiro-Wilk正態分布檢驗、t檢驗、χ2檢驗及秩和檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組整體治療效果優于對照組，總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)〕

2.2兩組治療前后腫瘤標志物水平比較 兩組治療前CA199、HE4、CA125水平差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療6個周期均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.001)。見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標志物水平及凝血指標比較

2.3兩組治療前后凝血指標比較 兩組治療前PT、FIB、PLT水平差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療6個周期FIB、PLT水平均低于治療前，PT水平高于治療前，且觀察組FIB、PLT水平水平低于對照組，PT水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.001)。見表2。

2.4兩組毒副反應比較 觀察組腹瀉、骨髓抑制、皮疹毒副反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組毒副反應比較〔n(%)〕

3 討 論

卵巢癌根治術聯合TP化療方案雖能有效清除腫瘤細胞，降低腫瘤復發率，但化療藥物耐藥性及毒副反應一直是阻礙治療方案順利實施的難題，有研究顯示，常規化療基礎上聯合中藥應用可提高化療藥物敏感性，提升整體獲益，改善患者生存質量〔8〕。因此，進一步明確中藥在卵巢癌中的作用機制，對提高卵巢癌根治術后患者整體獲益意義重大。

中醫認為卵巢癌是臟腑功能失調、房事不節、情志不暢等因素所致，加之外邪入侵造成氣血不通、濕熱淤毒、痰凝血瘀等，遷就不愈則形成“癥瘕”，同時卵巢癌根治術后淤血滯留沖任，而沖任不通則胞脈停淤，日久則形成“癥疾”，且淤血滯留、新血不生會導致氣血功能失調，影響臟腑調節功能〔9〕。因此，老年卵巢癌根治術后治療需以益氣養血、活血化瘀、調節臟腑等為原則。補腎養肝膏是一種中成藥制劑，藥物成分包括熟地黃、茯苓、川斷、杜仲、炒棗仁、白芍、川芎、阿膠等，其中熟地黃、阿膠有補血、滋陰之效，茯苓有益脾和胃、寧心安神之效，川斷有補肝腎、行血脈之效，杜仲有補肝腎、止痛之效，炒棗仁有滋養心肝、斂汗之效，白芍有養血斂陰、止痛之效，川芎有活血行氣、祛風止痛之效，多種藥材聯合應用可發揮補腎養肝、滋陰潛陽、益氣活血功效〔10〕?，F代藥理研究指出，熟地黃可調節免疫、抗腫瘤、保護肝臟等，茯苓可調節內分泌、抗腫瘤、抗炎等，二者均可抑制腫瘤細胞增殖，輔助提高整體獲益〔11，12〕。結合老年卵巢癌術后患者中醫病機及補腎養肝膏的藥理機制，推測將補腎養肝膏用于老年卵巢癌患者術后治療可獲得理想效果。本研究結果提示補腎養肝膏治療老年卵巢癌根治術后患者可提高整體治療獲益，證實推測。

CA199、HE4、CA125是臨床診斷卵巢癌常用腫瘤標志物，其中CA199是檢測卵巢癌敏感性指標，該指標可預測卵巢惡性腫瘤發生及轉移情況，且可評估化療藥物的敏感性；HE4對卵巢癌發生風險具有較高預測價值，是卵巢癌療效、預后評估新型指標；CA125是一種大分子CA，該蛋白在胚胎時期主要由體腔上皮細胞分泌，且在胎兒娩出后消失，但在卵巢惡性腫瘤發生后，CA125會重新出現，因此可作為卵巢癌相關抗原〔13〕。本研究結果提示補腎養肝膏治療老年卵巢癌根治術后患者利于降低腫瘤標志物水平。分析原因在于，補腎養肝膏藥方中熟地黃、茯苓等藥材均具有抗腫瘤作用，且可增強機體免疫功能，逆轉腫瘤耐藥性，繼而輔助TP化療發揮治療作用，更利于下調腫瘤標志物水平〔14〕。

有研究顯示，腫瘤引發的微炎癥反應會促進巨噬細胞分泌白細胞介素6、腫瘤壞死因子等炎癥介質，而炎癥介質會刺激肝臟生成FIB，使血液黏稠度增加，且腫瘤細胞與凝血物質結合，生成瘤栓，削弱機體免疫殺傷功能〔15〕。PT是反映凝血因子活動情況的常用指標，該指標低表達提示血液高凝；FIB、PLT可反映紅細胞聚集能力，二者表達增加多提示血液黏稠度增加，且血栓形成風險較高〔16〕。本研究結果提示補腎養肝膏治療老年卵巢癌根治術后患者利于改善患者凝血功能。分析原因在于，補腎養肝膏藥方中多種藥材均具有活血作用，繼而可促進血液流通，改善凝血功能〔17〕。在毒副反應方面提示補腎養肝膏輔助TP化療治療老年卵巢癌根治術后患者利于減輕化療毒副反應。分析原因在于，補腎養肝膏中多種藥材均具有提高免疫功能作用，繼而可提高機體對化療藥物耐受性，減少毒副反應發生〔18〕。

綜上，老年卵巢癌根治術后患者常規TP化療方案治療基礎上聯合應用補腎養肝膏可提高整體獲益，利于降低腫瘤標志物水平，患者治療后凝血功能改善，毒副反應減少，安全性好。