中國阿片類藥物治療癌痛的藥物經濟學研究質量評價

張迪 鄒元君 金濤偉 劉佳 徐國成,2

(1長春中醫藥大學，吉林 長春 130117；2北華大學)

疼痛是癌癥患者最常見的癥狀，對患者的生存質量具有重要影響，癌痛可引起機體的各種應激反應，進而影響其他器官的功能狀態，導致病情惡化。因此，將疼痛管理納入癌癥綜合治療已成為國際共識。隨著治療手段的不斷進步，腫瘤患者生存期不斷延長，腫瘤逐漸成為一種慢性疾病，腫瘤相關性疼痛也越來越引起重視。藥物治療是癌痛治療的主要手段，目前臨床使用的強阿片類藥物包括嗎啡、羥考酮、芬太尼等，弱阿片類主要為曲馬多，國內對該類藥物臨床療效的研究較多，經濟性研究相對偏少。本研究通過歸納、總結阿片類治療癌痛的相關藥物經濟學研究現狀。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索PubMed、Springer、Elsevier ScienceDirect和Web of Science、萬方數據庫、中國知網、維普網，檢索詞包括“阿片”“嗎啡”“羥考酮”“芬太尼”“曲馬多”“藥物經濟學”“成本-效果(CEA)”“成本-效益(CBA)”“成本-效用(CUA)”“最小成本(CMA)”“癌痛”“Morphine”“Morphine”“Oxycodone”“Fentanyl”“Tramadol”“Cancer pain”“Pharmacoeconomics” “cost-effectiveness”“cost-benefit”“cost-utility”“cost-minimization”。

1.2納入與排除標準 納入公開發表的與阿片類相關的藥物經濟學評價研究，未對發表時間進行限制；排除綜述、評論、會議摘要、全文不可得的文獻及非藥物經濟學評價研究；限制語種為中文和英文的參考文獻。

1.3數據提取及研究方法 檢索到的文獻記錄分別由兩名研究人員獨立進行篩選，并利用衛生經濟研究質量評價(QHES) 工具進行質量評分，同時歸納、總結并提取文獻中的相關數據，包括試驗方案、評價方法、成本類型、成本參數、療效指標、經濟學評價結果等。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 對數據庫中初步檢索獲得的57篇文獻進行去重處理后，得到35篇；依據文獻排除、納入標準，仔細閱讀文題、摘要及全文后，最終得

到符合要求的文獻29篇〔1～29〕。篩選流程見圖1，29篇文獻均無研究模型，除文獻〔14,17,25〕評價方法為CMA，其余26篇文獻〔1～13，15，16，18～24，26～29〕評價方法均為CEA。相關信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻基本特征

續表1 納入文獻基本特征

2.2QHES工具評分結果 QHES工具〔30〕能夠快速、準確地評價一項衛生經濟學研究的質量，包括16條評價項目，所有回答“是”的條目會有相應得分，將分數累加后獲得該研究報告的總分，一般認為高于75分的研究質量較高〔30，31〕，最高分100分。本研究所有文獻經評分后發現，除1篇外，其余QHES得分均低于75分，提示研究質量不高。

2.3納入文獻的基本特征 納入文獻中均未明確研究角度，且對于成本未提及貼現問題〔1～28〕。本文納入的29篇文獻中，有2篇〔17,25〕在明確治療效果無統計學差異的情況下使用了CMA，1篇〔14〕在未明確治療效果是否存在統計學差異的情況下使用的CMA；另外26篇〔1～13,15,16,18～24,26～29〕均使用了CEA，26項研究僅收集了直接醫療成本〔2～6,8～10,12～29〕，2項研究對醫療成本類型未詳細描述〔7,11〕，1項研究〔1〕收集了直接成本和間接成本，但文中將間接成本界定為處理不良反應的費用及材料費和注射費。所有研究未收集隱性成本，12項研究進行了增量分析〔4,5,7,8,12,13,16,19,21,22,27〕，8項研究進行了單因素敏感度分析〔2,5,7,8,12,17,18,21〕，所有研究未使用模型進行評價；療效指標為疼痛緩解率或有效率；所有研究機構為醫院，均為基于患者個體水平數據的真實世界研究。

3 討 論

3.1研究總體質量不高 納入的29篇文獻設計較簡單，所有研究未明確研究角度，研究角度在藥物經濟學評價中具有重要作用，對成本、效益、效果、效用等的測量和估算范圍都會產生一定影響，因此本文所納入文獻在研究設計及數據處理分析中不夠科學嚴謹。納入文獻中僅8項研究進行了單因素敏感度分析〔2,5,7,8,12,17,18,21〕，且分析的因素均為藥品價格，藥物經濟學研究中所用的數據存在不確定性，因此研究結果與真實情況往往存在一定偏差，故需進行敏感度分析。敏感度分析就是為驗證不同假設條件、不同估算對分析結果影響程度。本文所納入文獻有20項研究〔1,3,4,6,9～12,14～16,19,20,22～29〕未進行不確定性分析，因此結果穩定性及結果外推的可參考性不大，且結果可信度不高。同時，應用QHES工具對納入文獻進行評分，顯示納入的研究總體質量不高，且納入研究的藥物經濟學報告書寫不夠規范。

3.2成本的識別與計量不夠全面 “成本”在藥物經濟學研究中定義為達成一事或獲得一物所付出的代價或消耗的資源，貨幣支出是其常用的計量方式〔32〕。成本包括直接醫療成本，如藥品費用、護理費用、檢查檢驗費用等；直接非醫療成本，如食宿費用、交通費用等；同時還包括間接成本和隱性成本。準確、全面地識別與計量成本對藥物經濟學研究至關重要。本文所納入的29項研究，其中26項成本類型為直接醫療成本〔2～6，8～10，12～29〕，1項為直接成本和間接成本〔1〕，2項研究成本類型未詳細描述〔7,11〕。直接醫療成本的識別與計量在所有研究中不夠全面。且個別文獻〔3〕對直接成本和間接成本的界定范圍較混亂，將處理不良反應的費用及材料費和注射費界定為間接成本。

3.3評價方法及經濟學指標的選擇不合理 本研究結果顯示，大部分研究的臨床效果并無統計學差異，此時選擇CMA分析進行藥物經濟學評價似乎更加合理，CMA是通過比較成本有無差異及成本的大小來判定方案的經濟性。同時對于藥物經濟學評價，不應簡單地以成本-效果比(C/E)作為評判方案經濟性的標準，而應進行增量分析加以判斷，12項研究進行了增量成本效果(△C/△E)分析〔4,5,7,8,12,13,16,19,21,22,27〕。另外，對于癌痛藥物治療的經濟學分析，療效指標在考慮患者疼痛緩解的同時，也應該關注患者生活質量的整體改善，此時經濟學評價方法也可以選擇CUA，CUA比較的是項目投入成本量和經質量調整的健康效益產出量，使用質量調整生命年(QALY)等作為項目的健康產出評價單位，是CEA的一種延伸，對于晚期癌痛患者，由于生存周期較短，也可以使用質量調整生命天(QALD)作為評價單位。

3.4經濟學結果分析 目前，我國阿片類藥物治療癌痛的藥物經濟學研究主要存在以下幾類問題：研究設計不嚴謹、數據處理不合理、報告質量不規范、研究整體質量不高。同時分析發現，在對相同的藥物進行經濟學評價時，不同的研究者有時會得出不同的結論。如將芬太尼透皮貼劑與鹽酸羥考酮緩釋片進行比較時，李文峰等〔2〕、柴楓〔4〕、錢嘉〔19〕、賴延錦〔25,27〕的研究結果表明鹽酸羥考酮緩釋片的經濟性更高，而張婷〔14〕的研究結果認為芬太尼透皮貼劑經濟性更高；將鹽酸羥考酮緩釋片與硫酸嗎啡緩釋片進行比較時，劉晶煜等〔5〕，賴延錦〔25,27〕得出了鹽酸羥考酮緩釋片經濟性更高的結論，而李文峰等〔2〕、簡曉順等〔9〕、饒欣等〔17〕、錢嘉〔19〕、劉文萍等〔22〕得出了硫酸嗎啡緩釋片經濟性更高的結論；將鹽酸嗎啡緩釋片與硫酸嗎啡緩釋片進行比較時，李湘輝等〔12〕、劉娜等〔21〕、劉春陽〔24〕的結論是鹽酸嗎啡緩釋片的經濟性更高，而顧玉紅等〔14〕得出了硫酸嗎啡緩釋片經濟性更高的結論。這可能與評價方法過于粗糙有關，也可能與研究的地區差異有關。

3.5對涉及的藥物及疼痛類別的分析 所有研究的藥品基本涵蓋了目前國內臨床用于治療癌痛的主要阿片類藥物。曲馬多和氨酚羥考酮是癌痛治療2階梯代表性藥物。1篇文獻〔11〕比較了二者的經濟性，研究結果表明，在療效無統計學差異的情況下，曲馬多緩釋片較氨酚羥考酮片更具經濟性；3篇文獻〔3,6,8〕證實氨酚羥考酮片在治療中重度癌痛時，與第3階梯藥物的療效相當，但經濟性更佳。通過對所納入文獻進行分析發現大部分研究結果顯示療效無統計學差異，但將癌痛類型進行區分后，也能顯示出療效及經濟性的差異，羥考酮制劑對內臟型癌痛的治療效果更優〔5,7〕，另外也有研究證實〔16,23,28〕，阿片的緩控釋制劑較阿片普通劑型具有更好的療效和經濟性。

綜上，通過對我國阿片類藥物治療癌痛的經濟學分析，發現我國在此方面的經濟學研究整體質量有待提高，相關專業人員應結合最新發布的《2019版中國藥物經濟學評價指南》及臨床指南盡快開展高質量的評價研究，為我國阿片類藥物的臨床合理應用提供循證依據。