2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血清nesfatin-1水平變化及其與糖代謝指標的相關性

薛磊 龐嫵燕 韓家凱，2 葛振英

(河南大學 1淮河醫院內分泌科，河南 開封 475000；2基礎醫學院)

隨著人們飲食結構的改變及人口老齡化加快，中國2型糖尿病(T2DM)發病人數呈逐年上升的趨勢，T2DM發病由遺傳因素及環境因素共同作用的結果〔1〕。目前研究表明〔2〕，機體攝食和能量消耗與T2DM發病密切相關，且攝食和能量消耗受下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調控，而長期高血糖水平可導致下丘腦-垂體-甲狀腺軸激素分泌異常，還能導致甲狀腺組織出現不同程度的損傷，可引起各種甲狀腺疾病。調查顯示〔3〕，T2DM患者發生甲狀腺疾病概率為非T2DM人群的2～3倍，其中亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)的患者占多數。隨著分子醫學技術的不斷突破，目前關于T2DM的分子層面的相關研究是內分泌醫生的研究熱點。人新飽食分子蛋白(nesfatin)-1是一種在下丘腦及腦干中發現的具有調節作用的內分泌肽，其由核組蛋白氨基端水解產生的前82個氨基酸組成〔4〕。動物研究表明〔5〕，在大鼠外周組織及腦室注射nesfatin-1后其攝食量呈劑量依賴性降低，同時體重逐漸降低，提示nesfatin-1的能量代謝調節作用。目前關于nesfatin-1與T2DM合并SCH患者能量代謝指標的相關研究較少，本研究旨在探究nesfatin-1與T2DM合并SCH患者糖代謝指標的關系及其影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年6月至2018年5月河南大學淮河醫院收治T2DM患者80例作為研究對象，所有患者病程低于5年，3個月及以上無接受糖尿病藥物治療或自行停止使用胰島素及降糖藥物治療。按照是否合并SCH分為單純T2DM組(45例)和T2DM-SCH組(35例)。兩組年齡、性別和病程比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。納入標準：①符合2013年版《中國2型糖尿病防治指南》中關于T2DM的診斷標準〔6〕；②合并SCH患者符合《中國甲狀腺病診治指南》的診斷標準〔7〕：促甲狀腺激素〔TSH>正常范圍(0.27～4.2 μIU/ml)〕，游離甲狀腺素(FT4)在正常范圍(3.11～6.80 pmol/L)。③患者及家屬均知情同意且簽訂知情同意書。排除標準：①經3個月未接受影響甲狀腺功能藥物如調脂藥物、多潘立酮、苯妥英鈉、鋰劑、碘劑、甲氧氯普胺及糖皮質激素；②合并外周血管、腦血管及心血管病變；③合并肝腎功能不全、糖尿病急性并發癥及微血管并發癥、急性感染應激性疾病。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2方法 所有患者進行病程、相關并發癥、治療情況等病史詢問及體格檢查，空腹進行身高、體重測量，計算體重指數(BMI)。生化指標及血清nesfatin-1水平檢測方法：所有患者進行8 h禁食禁水，次日清晨采集空腹5 ml靜脈血，離心(半徑8 cm，轉速3 000 r/min)10 min后留取血清標本，保存溫度-80℃后集中待測。采用全自動免疫分析儀檢測空腹胰島素(FINS)、TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、FT4水平；全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)。免疫吸附試驗檢測血清nesfatin-1水平，試劑盒由上海潤裕生物科技有限公司提供，所有操作步驟按試劑盒說明書進行。

1.3統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、方差分析、Pearson相關分析及多元逐步回歸分析。

2 結 果

2.1兩組脂代謝指標水平比較 T2DM-SCH組體重指數(BMI)、TC、TG及LDL-C水平均明顯高于單純T2DM組，HDL-C水平明顯低于單純T2DM組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及脂代謝指標水平比較

2.2兩組血清nesfatin-1水平及糖代謝指標水平比較 T2DM-SCH組血清nesfatin-1水平〔(0.97±0.41)μg/L〕明顯低于單純T2DM組〔(1.30±0.59)μg/L〕，空腹血糖(FPG)、FINS及HbA1c水平均明顯高于單純T2DM組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組糖代謝指標水平比較

2.3血清nesfatin-1水平與糖代謝指標相關性 血清nesfatin-1水平與HbA1c、FINS及FPG、TC及LDL-C均呈負相關(r=-0.314、-0.267、-0.282、-0.185、-0.188，均P<0.05)。血清nesfatin-1水平與TG、HDL-C無相關性(r=0.102、0.098，均P>0.05)。

2.4血清nesfatin-1影響因素的多元逐步回歸分析 FPG及FINS是影響nesfatin-1水平的獨立相關因素。見表3。

表3 血清nesfatin-1影響因素的多元逐步回歸分析

3 討 論

T2DM是一種全身性疾病，目前調查顯示〔8〕，T2DM患者發生甲狀腺功能異常概率較未患病者顯著升高，并以SCH最常見。作為兩種最常見的內分泌系統疾病，T2DM與SCH之間存在密切關系，甲狀腺功能異常可影響機體糖代謝指標，而糖代謝指標異常可通過細胞受體、垂體、下丘腦等多種途徑影響甲狀腺組織功能〔9〕。SCH作為T2DM患者常見的甲狀腺合并疾病類型，因其臨床表現及特征不典型，故常常被忽視，但相關研究顯示〔10〕，SCH患者發生心腦血管疾病概率及發病后死亡率均顯著高于正常人群。對于合并SCH的T2DM患者而言，出現腎臟、視網膜、心腦血管病變等慢性并發癥的時間更早。相關研究表明〔11〕，下丘腦-垂體-甲狀腺軸是機體能量代謝及攝取的調節中樞，T2DM、肥胖及胰島素抵抗等疾病的發生與其功能障礙具有密切關系。目前研究顯示〔12〕，nesfatin-1是一種在下丘腦及腦干中發現的具有調節作用的分泌肽，廣泛分布于機體腦干組織、下丘腦各個核團、垂體中樞、胃黏膜及睪丸等外周組織。動物研究顯示〔13〕，在腦室注射nesfatin-1后攝食量呈劑量依賴性降低，在注射nesfatin-1反義核苷酸后攝食量明顯增加，在大鼠腹腔注射大劑量nesfatin-1及其反義核苷酸后也得到類似結果。說明nesfatin-1在機體能量平衡的調節中具有重要作用，但目前關于nesfatin-1在T2DM合并SCH患者中的研究比較有限，本研究結果說明nesfatin-1可能與機體胰島素抵抗及糖代謝存在一定關系。

目前研究顯示〔14〕，nesfatin-1是機體代償性保護分子，可與甲狀腺激素、TSH共同調節機體攝食及能量代謝，且隨甲狀腺功能降低，機體血清nesfatin-1表達水平逐漸降低，而機體低水平nesfatin-1能增加機體動脈粥樣硬化的發生風險。Xiao等〔15〕研究顯示長期高血糖水平能夠使小鼠胰島β細胞分泌的nesfatin-1及胰島素水平升高。nesfatin-1還可通過增加機體飽感抑制機體能量攝取，促進機體骨骼肌對游離脂肪酸的利用并刺激脂肪氧化。沈麗芳等〔16〕發現nesfatin-1與胰島素均由胰島β細胞分泌，但二者亞細胞定位不同，經高血糖刺激后胰島素增高幅度顯著高于nesfatin-1，結果提示nesfatin-1可能伴隨胰島素釋放入血。T2DM發病初期以胰島素抵抗為主，在機體空腹狀態下血液胰島素呈高水平狀態，胰島β細胞在釋放大量胰島素的同時釋放nesfatin-1，造成空腹nesfatin-1水平升高。本研究結果說明nesfatin-1可能作為加劇T2DM合并SCH患者糖脂代謝紊亂發生的因子之一。相關研究表明〔17〕，合并SCH的T2DM患者可通過調節糖脂代謝相關酶、胰島素通路及機體轉運蛋白等基因的表達影響胰島功能，進而加重T2DM患者胰島素抵抗及增加血糖控制難度。對于T2DM合并SCH患者而言，其nesfatin-1水平下降可能如下：①nesfatin-1作為胰島素分泌產物，機體胰島素抵抗可導致胰島素分泌下降，nesfatin-1水平也隨之下降，而SCH可加重胰島素抵抗，促進胰島β細胞衰竭，引起nesfatin-1進一步下降；②甲狀腺功能異常及T2DM均能通過影響下丘腦分泌功能，導致神經及攝食調節功能紊亂。