HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙：發(fā)病機(jī)制、診斷、治療新進(jìn)展

蔚家琪，張 彤

抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（antiretroviral therapy,ART）的出現(xiàn)，使HIV感染者的預(yù)期壽命與非感染者相差無幾[1-2]，且與年齡相關(guān)的并發(fā)癥也逐漸增多，HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙（HIV associated neurocognitive disorder,HAND）便是其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。2007年修定的Frascati診斷標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的HAND診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度將HAND分為無癥狀性神經(jīng)認(rèn)知損害（asymptomatic neurocognitive impairment,ANI）、輕度神經(jīng)認(rèn)知紊亂（mild neurocognitive disorder,MND）及HIV相關(guān)癡呆癥（HIV-associated dementia,HAD）（表1）。本文對(duì)HAND 的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷方法和治療方法進(jìn)行總結(jié)，以期為HAND未來的診治提供指導(dǎo)性建議。

表1 HAND診斷的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（Frascati 標(biāo)準(zhǔn)）Table 1 International standards for HIV HAND (Frascati criteria)

1 流行病學(xué)

雖然ART能夠改善HIV感染者的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量[3]，但HAND的發(fā)病率并未像其他并發(fā)癥一樣大幅度降低[4]。已有的研究表明，HAND的發(fā)病率為21%～86%[5-7]，且隨年齡增長(zhǎng)而增加[8]。大約58%的HAND患者居住于欠發(fā)達(dá)或發(fā)展中國(guó)家[9]，這些患者由于無法及時(shí)行ART或服藥依從性差，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,CNS）損傷增加[10-11]。一項(xiàng)在南非進(jìn)行的隊(duì)列研究表明，在為期1年的觀察后，未治療組有45%的HIV感染者認(rèn)知功能降低，而ART組僅有19%的患者認(rèn)知狀況出現(xiàn)了惡化[11]。Grant等[12]發(fā)現(xiàn)，即使進(jìn)行ART后血漿中檢測(cè)不到病毒載量，ANI患者發(fā)展為有癥狀HAND的風(fēng)險(xiǎn)仍是沒有認(rèn)知障礙HIV感染者的2～6倍。

2 發(fā)病機(jī)制

HAND的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且涉及因素眾多，其中，HIV對(duì)神經(jīng)元的損傷作為其重要機(jī)制已被人們廣泛接受。HAND患者的神經(jīng)元損傷主要包括兩個(gè)過程：HIV和/或其病毒蛋白引起的直接神經(jīng)毒性，以及免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起的間接神經(jīng)元損傷，即“旁觀者效應(yīng)”[13-14]。

盡管有ART的存在，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，仍可作為HIV貯藏庫[15-16]。HIV在感染初期主要通過被感染的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞穿過血腦屏障（blood brain barrier,BBB）進(jìn)入CNS。在這一過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的趨化因子（如巨噬細(xì)胞炎性蛋白1/CCL3/CCL4）和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1/CCL2）也可增加被感染的外周單核細(xì)胞通過BBB的遷移頻率[17]。進(jìn)入CNS的HIV進(jìn)一步感染巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，并在一定程度上感染星形膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞被感染后不產(chǎn)生子代病毒）[18]。 不管是否進(jìn)行ART，HIV都不會(huì)直接感染神經(jīng)元，但被感染的細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）會(huì)釋放具有神經(jīng)毒性的病毒蛋白，造成直接的神經(jīng)損傷[13，19]。

造成神經(jīng)元損傷的另一過程是免疫介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥受腦血管周圍巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)。感染或活化的巨噬細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞都可釋放具有直接或間接神經(jīng)毒性的炎性細(xì)胞因子（例如TNF-α、IL-1β）[20-21]。這些細(xì)胞因子可導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損，并在一定程度上導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。此外，感染/激活的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞還可釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)，包括ATP、花生四烯酸和興奮性氨基酸（如谷氨酸，半胱氨酸等），而星形膠質(zhì)細(xì)胞也可釋放谷氨酸和自由基（如NO-、O2-、OH-等）[20]，這些物質(zhì)都可導(dǎo)致CNS穩(wěn)態(tài)的破壞、神經(jīng)元的損傷和神經(jīng)元樹突/突觸的減少[13]。

同時(shí)，炎性細(xì)胞因子的釋放，特別是TNF-α、IL-1β和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的釋放，會(huì)進(jìn)一步激活未被感染的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)其釋放TNF-α，形成惡性循環(huán)[20]。此外，gp120、TNF-α、IL-1和IFN-γ還可以刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖（星形膠質(zhì)細(xì)胞增多癥）?；罨男切文z質(zhì)細(xì)胞釋放NO，直接通過脂質(zhì)過氧化作用進(jìn)一步損害神經(jīng)元[22]?；ㄉ南┧岷蚑NF-α也可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸的釋放并損害其攝取和清除[22]。過量的谷氨酸激活神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸偶聯(lián)離子通道受體導(dǎo)致大量鈣離子流入神經(jīng)元，產(chǎn)生興奮性毒性反應(yīng)，并進(jìn)一步形成NO和活性氧，導(dǎo)致線粒體損傷，最終損害神經(jīng)元[23]。因此，HAND的發(fā)病機(jī)制主要是非神經(jīng)細(xì)胞（血管周圍巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）對(duì)HIV和特定病毒蛋白的反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)毒性對(duì)神經(jīng)元的損傷。

除此之外，當(dāng)前與HAND相關(guān)的機(jī)制還包括：ART的毒性作用、血腦屏障通透性改變、脂代謝異常和氧化應(yīng)激等。多種機(jī)制之間聯(lián)系緊密且相互影響。同時(shí)，抽煙、酗酒以及吸毒等不良的生活習(xí)慣不僅可以通過對(duì)CNS的直接毒性作用影響HIV感染者的認(rèn)知功能，也可通過與ART的相互藥理作用損害認(rèn)知功能。

3 臨床表現(xiàn)

HAND起病隱匿，進(jìn)展緩慢?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為認(rèn)知、行為、運(yùn)動(dòng)和自主功能的障礙。早期階段，HAND患者會(huì)有難以集中注意力以及記憶、執(zhí)行功能受損等情況。隨著疾病的進(jìn)展，患者會(huì)出現(xiàn)以情感障礙（如抑郁、易怒）為主的意識(shí)運(yùn)動(dòng)障礙和輕度的運(yùn)動(dòng)障礙。當(dāng)完全進(jìn)展為HAD后，如果不接受治療，除出現(xiàn)癡呆癥狀外，還可能發(fā)展為伴隨緘默和失禁的臥床狀態(tài)[24]。

4 診 斷

由于HAND前期臨床癥狀并不明顯，所以在HIV感染者中，HAND的診斷并不充分，促進(jìn)早期篩查可改善這一局面并提升感染者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期限。

臨床上可以使用一系列神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試來評(píng)估神經(jīng)認(rèn)知功能（表2）。例如，可以先使用一些自查表（如艾滋病患者生存質(zhì)量量表）或簡(jiǎn)單測(cè)試問卷（如HIV癡呆量表、國(guó)際HIV癡呆量表和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表）來篩查神經(jīng)認(rèn)知狀況[25]。如須進(jìn)一步檢查，再進(jìn)行更專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)（neuropsychology,NP）測(cè)試[26-27]。此外，影像學(xué)結(jié)果也可作為輔助診斷的一部分。研究表明，HAND患者與認(rèn)知功能正常的HIV感染者相比，額葉、顳葉和海馬區(qū)等與記憶、加工處理相關(guān)的腦區(qū)會(huì)出現(xiàn)不同程度的萎縮，且在處理同一項(xiàng)任務(wù)時(shí)也須調(diào)動(dòng)更多的神經(jīng)元[28-30]。

表2 HAND篩查和診斷的神經(jīng)心理測(cè)試工具Table 2 Neuropsychological testing tool for HAND screening and diagnosis

5 治 療

假設(shè)大腦感染HIV是發(fā)展為HAND的必要前提，那么主要的病因治療就是抑制病毒在大腦中的復(fù)制。ART可降低腦實(shí)質(zhì)和腦脊液中的HIV載量，具有改善神經(jīng)認(rèn)知狀況的作用[31]。Cysique等[32]對(duì)35例ANI和MND的HIV感染者進(jìn)行研究。在受試者開始進(jìn)行ART后的第12、24、36、48周分別對(duì)其進(jìn)行NP測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13%的受試者在12周時(shí)認(rèn)知狀況得到了改善。48周時(shí)，超過41%的受試者認(rèn)知功能得到了提升，認(rèn)知狀況提升最明顯是在開始ART后第4～8個(gè)月。同時(shí)病情越嚴(yán)重，在進(jìn)行ART后其臨床癥狀改善越明顯[33-34]。

關(guān)于哪些藥物及其組合最適合預(yù)防和治療HAND仍無定論。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物能否進(jìn)入到腦脊液和腦實(shí)質(zhì)中是問題的關(guān)鍵。Letendre等[35]根據(jù)CNS滲透相對(duì)值設(shè)計(jì)了一個(gè)CNS滲透有效性（CNS penetration effectiveness,CPE）評(píng)分表（表3）。該評(píng)分表將ART藥物分為4類，得分越低則CNS滲透率越低。大多數(shù)研究表明，較高的CPE分?jǐn)?shù)與較低的腦脊液病毒載量有關(guān)。兩個(gè)小型前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)比較了具有較高和較低CPE評(píng)分的ART方案，結(jié)果顯示CPE分?jǐn)?shù)較高的一組認(rèn)知狀況稍好[36]，同時(shí)在另一組中也發(fā)現(xiàn)血漿HIV載量被抑制的亞組認(rèn)知狀況較好[37]。然而也有研究表明，CPE評(píng)分高低對(duì)認(rèn)知狀況的改善程度并無差異[38]。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了馬拉韋羅、地瑞納韋、恩曲他濱方案或替諾福韋、地瑞納韋、恩曲他濱方案分別用于未經(jīng)過治療HIV感染者的效果，2組受試者的認(rèn)知能力均有提高，但組間并無差異[39]。在進(jìn)行ART時(shí)，也須要考慮ART方案中一些藥物的毒性作用，如依非韋倫會(huì)引起失眠、多夢(mèng)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[40]。然而當(dāng)前對(duì)于有癥狀的認(rèn)知功能障礙患者，還是建議考慮應(yīng)用CPE評(píng)分較高的ART方案以改善相關(guān)癥狀。如果出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀，則可通過更換ART方案來解決。雖然有研究表明結(jié)構(gòu)性中斷治療可能會(huì)減少藥物的毒性作用，但由于其可能弊大于利，所以并不推薦使用。同時(shí)，現(xiàn)有的CPE評(píng)分與當(dāng)前ART藥物的更新速度并不相稱，有一些藥物還沒有CPE評(píng)分，未來還須進(jìn)一步完善這些藥物的評(píng)分，以便臨床用藥參考。

表3 CPE評(píng)分Table 3 CPE score

雖然多種非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物（如米諾環(huán)素、丙戊酸、利斯的明、帕羅西丁、氟康唑等）可能在不同程度上改善患者認(rèn)知功能障礙，但都無明確治療效果且結(jié)果無法重復(fù)[41-44]。

鑒于當(dāng)前無有效治療藥物，一些研究也將目光轉(zhuǎn)向了非藥物治療（如認(rèn)知功能訓(xùn)練，電磁刺激等）。有研究者針對(duì)Posit Science INSIGHT.軟件進(jìn)行了一系列隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)HIV感染者在經(jīng)過一段時(shí)間的認(rèn)知功能訓(xùn)練后，在信息處理速度和日常功能領(lǐng)域測(cè)試成績(jī)都有明顯提高，但這一系列的研究都不能改善HAND的癥狀[45-47]。有研究者將經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation,tDCS）與兩種不同的非藥物治療方法進(jìn)行比較，結(jié)果均表明，tDCS在改善HIV感染者認(rèn)知功能中有顯著的效果[48-49]。Pope等[50]則采用了“STISIM driving stimulator”訓(xùn)練模擬器與tDCS結(jié)合的訓(xùn)練方法檢測(cè)兩種方式的訓(xùn)練效果，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過“STISIM driving stimulator”訓(xùn)練的受試者在信息處理方面的能力有顯著的提高，在疊加tDCS的效應(yīng)后，受試者在執(zhí)行功能方面也出現(xiàn)了顯著的提高。

6 結(jié)論和展望

隨著HIV感染者年齡的增長(zhǎng)，與艾滋病無關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙也應(yīng)納入到HAND的相關(guān)鑒別診斷中。同時(shí)HAND的篩查和診斷需要更加準(zhǔn)確便捷的測(cè)試工具，以便于患者和門診醫(yī)生使用。由于艾滋病目前無法根治，因此也需要更多針對(duì)HAND的藥物研究。此外，當(dāng)前針對(duì)非藥物治療的研究納入的觀察者較少且隨訪時(shí)間短，所以未來還需要樣本量更大且隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的臨床研究來證實(shí)這些非藥物治療的效果。