基于數據挖掘分析已上市中成藥治療糖尿病 及其微血管并發癥的用藥規律

劉瓊，李兵，雷蕾，劉駿，杜培艷，王漢，王忠，王海南

1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700； 2.中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京 100700； 3.長春中醫藥大學，吉林 長春 130117； 4.國家藥品監督管理局，北京 100037

糖尿病幾乎影響世界各國各年齡段人群[1]。據國際糖尿病聯合會統計，2015年全球約有4.15億人患有糖尿病，預計2040年將超過6.4億。據估計，半數以上患者不知自己患病，因此更易發生糖尿病并發癥[2]。糖尿病并發癥在1型或2型糖尿病患者中常見，且均有較高的發病率和死亡率。糖尿病慢性并發癥大體分為微血管并發癥和大血管并發癥兩類，前者患病率遠高于后者。微血管并發癥包括神經病變、腎病和視網膜病變，大血管并發癥包括心血管疾病、中風和外周動脈疾病[3-4]。

中成藥對糖尿病具有較好的療效。王倩婷[5]對2015年版《中華人民共和國藥典》治療糖尿病的中成藥進行分析，發現主要治法為益氣養陰，以清脾胃濕熱、補肺脾肝腎之虛為主，用藥多為苦寒、甘溫之品。楊艷等[6]發現，治療糖尿病的中成藥組方核心用藥為黃芪、生地黃、天花粉、麥冬、葛根、枸杞子、黃連、五味子。筆者采用數據挖掘方法探討我國已上市中成藥治療糖尿病及其微血管并發癥的用藥規律，為臨床治療糖尿病及其并發癥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源

中成藥價值評估信息數據庫（http∶//crds.release. daodikeji.com/，中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所提供）是基于已有的國家藥品審評數據庫、國家中藥藥品注冊數據庫等，收集國家食品藥品監督管理局已公開的中成藥信息，包括8790種中成藥的生產廠家、類別、功能主治、劑型、不良反應等。以“糖尿病”和“消渴”為關鍵詞，輸入“功能主治”搜索框，同時設置“藥品通用名合并”和“通用名（別名）”，搜索、下載和整理治療糖尿病及其并發癥的全部中成藥，主要包含名稱、科別、藥品類別、功能主治、功效、處方組成、劑型、用法用量、不良反應。

1.2 納入標準

主治病癥中含“糖尿病”或“糖尿病及其并發癥”相關中西醫病名（中醫病名如消渴、消渴病、消渴癥、消渴痹證等）的中成藥處方。

1.3 排除標準

①未包含中藥或中藥列舉不全的處方；②處方組成相同者，只取其一；③不符合糖尿病及其并發癥相關病癥治療的處方。

1.4 藥物名稱規范

參考《中華人民共和國藥典》[7]對治療糖尿病及其并發癥的已上市中成藥處方中的中藥名稱進行規范，如“淫羊藿（制）”規范為“炙淫羊藿”，“胡蘆巴（鹽炒）”規范為“鹽胡蘆巴”，“黃精（制）”規范為“酒黃精”，“延胡索（醋制）”規范為“醋延胡索”，“地黃”規范為“生地黃”，“山茱萸”規范為“山萸肉”，“枸杞”規范為“枸杞子”。保留中成藥組成中的民族醫藥藥名，若與中草藥“同名異屬”，則更改為中醫藥學藥物名稱。為確保數據準確性，由雙人負責數據審核。

1.5 數據挖掘

1.5.1 描述性分析

根據糖尿病及其并發癥的疾病分類，統計藥品類別、功效等信息，采取頻次分析方法，對所有數據進行歸類和頻次計算（頻次＞5），其中藥品類別信息按照中成藥價值評估信息數據庫藥品說明書中的類別進行分類。

1.5.2 藥對關聯分析

采用Apriori關聯規則算法對中成藥處方中的藥對（前20位或頻次≥2）進行關聯分析，以分析中藥復方配伍規律。

1.5.3 藥物配伍網絡構建和網絡模塊分析

按照糖尿病及其并發癥的疾病分類，根據關聯分析結果，應用Cytoscape3.7.2軟件（https∶//cytoscape.org/）[8]進行可視化分析（為保證中成藥處方完整性，故保留了處方中非中藥物質，如香豆素類、大豆苷等[9]）。利用MCODE插件對中成藥的處方組成網絡進行模塊劃分，得到糖尿病及其并發癥中成藥處方網絡主要模塊，度的臨界值為3。

2 結果

2.1 中成藥概況

從中成藥價值評估信息數據庫中獲得102種治療糖尿病及其并發癥的已上市中成藥，包括治療糖尿病的中成藥92種。治療糖尿病并發癥的中成藥僅涉及糖尿病微血管病變。治療糖尿病神經病變的中成藥4種，分別為芪丹通絡顆粒、消渴通脈口服液、木丹顆粒和參靈通絡膠囊；治療糖尿病視網膜病變的中成藥3種，分別為芪明顆粒、雙丹明目膠囊和六銳膠囊；治療糖尿病腎病的中成藥1種，為渴絡欣膠囊；此外，2種治療糖尿病并發癥中成藥未明確具體并發癥，分別為冠心康膠囊、人參糖肽注射液。

2.2 藥品類別

治療糖尿病及其微血管并發癥的已上市中成藥中80種為扶正劑，其次為祛瘀劑、清熱劑、祛濕劑。詳見表1。

表1 100種治療糖尿病及其微血管并發癥已上市中成藥藥品類別

2.3 中成藥處方藥物頻次分析結果

在92種治療糖尿病的已上市中成藥處方中，黃芪頻次最高（51次），其次為天花粉、生地黃、五味子等。見表2。

分別對治療糖尿病微血管并發癥的已上市中成藥的處方組成進行分析。4種治療糖尿病神經病變的中成藥共涉及中藥25味，其中頻次最高為黃芪（4次）、丹參（4次），其次為川芎（3次）、赤芍（3次）。治療糖尿病視網膜病變的中成藥涉及藥物16味，分別為黃芪、葛根、生地黃、枸杞子、決明子、茺蔚子、蒲黃、水蛭、女貞子、墨旱蓮、訶子、紅花、巴夏嘎、木香、安息香和人工麝香。治療糖尿病腎病的渴絡欣膠囊組成為黃芪、女貞子、水蛭、大黃、太子參和枸杞子。

表2 92種治療糖尿病已上市中成藥處方高頻藥物（頻次＞5）

2.4 處方藥對分析結果

2.4.1 治療糖尿病已上市中成藥處方藥對關聯規則 對治療糖尿病的中成藥處方藥對進行關聯規則分析，結果表明，天花粉-黃芪最為常見（33次），其次為生地黃-黃芪（25次）、生地黃-天花粉（23次）等。見表3。

表3 92種治療糖尿病已上市中成藥處方藥對關聯規則（前20位）

2.4.2 治療糖尿病微血管并發癥已上市中成藥處方藥對關聯規則

因治療糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變的已上市中成藥品種較少，故主要對治療糖尿病神經病變的已上市中成藥的處方藥對進行分析。結果顯示，頻次最高的藥對為丹參-黃芪，其次為川芎-丹參、川芎-黃芪、赤芍-丹參、赤芍-黃芪、紅花-丹參、紅花-黃芪等。見表4。

2.5 處方組成網絡

2.5.1 治療糖尿病已上市中成藥處方組成網絡

采用Cytoscape3.7.2軟件對92種治療糖尿病的已上市中成藥的處方組成網絡進行可視化，該網絡節點數為181、邊為2205條。見圖1。

圖1 92種治療糖尿病的已上市中成藥處方組成網絡

表4 4種治療糖尿病神經病變已上市中成藥處方藥對關聯規則（頻次≥2）

2.5.2 治療糖尿病神經病變已上市中成藥處方組成網絡

對4種治療糖尿病神經病變的已上市中成藥處方組成網絡進行可視化，建立25個節點、177條邊的處方組成網絡。見圖2。

圖2 4種治療糖尿病神經病變的已上市中成藥處方組成網絡

2.6 處方組成網絡模塊劃分

對92種治療糖尿病的已上市中成藥的處方組成網絡進行模塊劃分，共得到11個模塊。其中1號模塊為最主要的模塊，其密度評分為28.742。見表5。

對4種治療糖尿病神經病變的已上市中成藥的處方組成網絡進行模塊劃分，共得到3個模塊。其中1號模塊為最主要的模塊，其密度評分為15.158。見表6。

表6 4種治療糖尿病神經病變的已上市中成藥的網絡模塊劃分

3 討論

糖尿病屬中醫學“消渴”范疇，基本病機為陰虛燥熱、氣陰兩虛，久則陰損及陽。本研究結果顯示，治療糖尿病及其微血管并發癥的已上市中成藥的藥品類別主要為扶正劑，其次為祛瘀劑、清熱劑。徐春娜等[10]采用自擬扶正祛瘀通絡湯治療糖尿病周圍神經病變，臨床有效率為85.4%，治療組正中神經、腓總運動神經和感覺神經傳導速度均明顯提高，提示該治法具有良好療效。趙莉等[11]基于馬居里教授的臨床經驗，提出糖尿病腎病的病理性質為本虛標實、虛實夾雜，主要病位在脾和腎；并提出“扶正祛邪”的治則，其中扶正以健脾、補腎為主，祛邪以活血、清熱為主。由此可見，在治療糖尿病及其微血管并發癥時，當以扶正為主，其次可采取活血、清熱等治法。

在治療糖尿病及其微血管并發癥的已上市中成藥數據分析中，黃芪的使用頻次最高。黃芪味甘性微溫，具有固表止汗、補氣升陽、利水消腫、生津養血、行滯通痹等功效，炙黃芪有補中益氣之功[12]。如仝小林教授常用黃芪治療糖尿病及其并發癥，臨床常以補中益氣湯加減，且重用黃芪30～60 g[13]。在糖尿病周圍神經病變治療中，仝教授常用黃芪桂枝五物湯加減，黃芪用量更大，日用量可達500 g[14]。在糖尿病腎病治療中，仝教授善用抵當湯加黃芪，黃芪用量30～90 g[15]。研究表明，黃芪有明顯的降血糖作用，能改善糖耐量和降低腎上腺素引起的小鼠血糖升高，提高血清胰島素和降低胰高血糖素含量等[16]。有實驗研究顯示，黃芪在治療糖尿病及其并發癥方面具有整體和雙向調節的作用，可增強體質，不良反應小[17]。

在治療糖尿病的已上市中成藥中，黃芪的頻次最高，其次為天花粉和生地黃。現代藥理學研究發現，天花粉中的活性成分天花粉凝集素具有明顯的降糖作用[18]；Hikino等[19]從天花粉中分離得到的Trichosans A、B、C、D、E共5種多糖對正常大鼠均表現出降糖活性，其中Trichosans A可顯著降低四氧嘧啶引起的糖尿病模型大鼠血糖濃度?，F代藥理研究表明，生地黃具有改善胰島β細胞功能、調節細胞葡萄糖自身平衡、降低胰島素抵抗水平、降低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性、改善脂代謝紊亂等作用[20]，這為生地黃治療糖尿病及其并發癥提供了重要依據。

在治療糖尿病神經病變的已上市中成藥中，高頻中藥為黃芪、丹參和川芎。丹參和川芎具有抑制血小板黏附性和減少凝血物質釋放，以及一定的降壓降脂、抗缺氧、鎮靜、鎮痛、免疫調節、促進組織修復和對神經組織的保護性抑制等作用。且現代藥理研究發現，川芎能提高超氧化物歧化酶含量，增強對活性氧自由基的清除，以減少胰腺和神經組織受脂質過氧化物的損傷[21]。有研究表明，丹參和川芎在治療糖尿病神經病變中具有明顯的協同作用[22]。

對治療糖尿病的已上市中成藥的藥對進行關聯分析發現，天花粉-黃芪頻次最高，其次為生地黃-黃芪、生地黃-天花粉。天花粉味甘、微苦，有養陰清熱生津之功，臨床常用于消渴陰虛燥熱等證，如葉天士的玉泉丸主要由天花粉和生地黃組成，方中天花粉滋陰清熱、生津止渴，現代研究也表明玉泉丸具有降血糖、降尿糖等作用[23]。

治療糖尿病神經病變的已上市中成藥處方藥對主要涉及丹參、黃芪、川芎和赤芍，使用頻率最高的藥對為丹參-黃芪，其次分別為川芎-丹參、川芎-黃芪、赤芍-丹參、赤芍-黃芪等?，F代藥理學研究表明，丹參和川芎嗪可促進組織修復，對神經組織具有一定的保護性抑制作用，可能通過軟化血管和溶解血管內血栓，從而對神經組織進行修復[24]。也有研究表明，這二者可通過促進組織和肌肉攝取葡萄糖，增加糖原利用，從而起到降血糖作用[25-26]。

對治療糖尿病的已上市中成藥的處方組成網絡進行模塊劃分共得到11個模塊，其中最主要的模塊為1號模塊，該模塊包含了88種中藥和1279條邊，模塊評分最高，說明模塊內節點聚集性強，關系密切。在治療糖尿病神經病變的中成藥處方組成網絡中，最主要的模塊為1號模塊，該模塊包含了19種中藥和144條邊。我們發現頻次最高的中藥和藥對均包含在主要模塊中，如黃芪、生地黃、川芎等。調節網絡設置參數后，處方組成網絡的主要模塊依然穩定，節點和邊的組成均不變，且模塊中的中藥彼此之間聯系緊密，提示后續研究可以從主要模塊出發，系統分析模塊內中藥成分靶點的作用機制，以挖掘模塊藥物組合可能的藥理作用。

本研究應用頻次分析、關聯分析和網絡模塊分析，對治療糖尿病及其微血管并發癥的用藥規律進行了總結。治療糖尿病及其并發癥的中成藥所屬藥品類別主要為扶正劑、祛瘀劑和清熱劑；最常用的中藥為黃芪。在治療糖尿病的已上市中成藥中，常用藥對為天花粉-黃芪、生地黃-黃芪。在糖尿病神經病變的已上市中成藥處方中藥主要涉及黃芪、丹參、川芎和赤芍，使用頻率最高的藥對為丹參-黃芪。因目前治療糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變的中成藥品種很少，故本文尚未進行深入分析。本研究通過網絡分析發現，治療糖尿病和糖尿病神經病變的已上市中成藥的處方組成網絡主要模塊穩定性強，內部聯系緊密，可為下一步探索中成藥治療疾病的藥理機制研究提供思路。