與藥物研發“親密接觸”

暮色蒼茫

生命就像一臺精密的儀器，必須維持正常的工作狀態—穩態。穩態，顧名思義，需要有一定的穩定性，這對于生命這樣一個復雜系統，其實是不小的挑戰。生命，對內要保證新陳代謝的持續性和恒定性，對外要形成對無數外界刺激的合適反應。在這樣的動態環境中，生命允許穩態出現較小的、暫時的偏離，這種偏離過后，可以重新恢復到穩態。但是，內外部刺激形成的較大紊亂則會打破穩態平衡，令這臺儀器無法正常工作，我們就生病了。

藥物是對付疾病的最常用的手段，然而，研制藥物是一件極其復雜、也非常奇妙的事情。讓小小的藥物分子幫助身體重建復雜生命系統的穩態，我們人類做到了，而且越做越好。

那么，藥物是什么？它們是如何工作的？如何在成千上萬的化學分子中找到能幫助我們的藥物分子？

藥物必須有“靶子”

談到藥物，就避不開靶點。任何藥物都必須和體內特定目標（靶點）結合，對靶點介導的生物過程加以調節，才能達到治療疾病的目的。因此，想了解藥物，就必須先了解靶點。

在人體細胞中，有兩類生物分子是常見的藥物靶點：核酸和蛋白質。核酸就像公司的老板，平時主要工作是發號施令；蛋白質是做具體工作的員工。因此，大部分藥物的靶點都是細胞內的打工仔—蛋白質。

蛋白質種類繁多，其中有兩類是藥物研發的主要目標。

第一類藥物目標蛋白質叫酶。人體就像一個大試管，時刻進行著各種各樣的化學反應。消化食物、產生能量、傳遞信號、抵御病菌……任何生物過程都離不開化學反應。這些化學反應很給力，美中不足的是反應速度太慢，于是酶就來幫忙了。酶是催化劑，可以極大地提升這些反應的速度，最高可以提升幾十萬億倍。人體內的酶種類繁多，如胃部的消化酶，如果缺了它們，食物就無法被快速分解吸收，人也就無法生存了。酶的另一個作用是讓化學反應的速度變得可控，細胞可以通過改變酶的數量或者活性讓反應快慢自如。因為酶的作用如此重要，它的活性變化可以輕易改變生物過程，酶也就成為藥物的主要目標之一。

另一類常見的藥物目標是被稱為受體的蛋白質。和人一樣，細胞也要互通信息，也會對外界環境做出反應。特定環境下會形成一類叫配基的分子，配基可以結合相應受體。配基/受體結合會引發一系列生物變化，影響體內很多生物過程。例如，胰島素和胰島素受體的結合控制著血糖水平，神經遞質和其受體結合控制著人的心理活動和身體行為。因此，對配基/受體結合的調節自然也就成為了藥物的主要目標。

藥物VS身體

藥物進入體內，會發生兩件事，搞清楚這兩件事，對藥物的理解才算“功德圓滿”。這兩件事其實可以歸納為兩個問題：藥物對身體做了什么？身體又對藥物做了什么？

研究“藥物對身體做的事”有一個專門學科—藥物效應動力學。既然被稱為藥物，當然要對身體做點兒事，最起碼要對藥物靶點起到預期的調節作用。藥物通常還會有一些非特異性的脫靶現象，這是指結合之前沒有預期的靶點，也會產生研究者不希望產生的生物效應。

研究“身體對藥物做的事”也有一個專門學科—藥物代謝動力學。藥物必須在身體的作用位點達到一定的濃度并維持一定的時間才有效果。但是，藥物是外源分子，身體有一整套天然的防御機制來修飾、降解和排泄外源分子。這些防御機制對于藥物在體內的分布、代謝和滯留時間有很大影響。藥物種類繁多，其物理化學性質各異，人體防御機制對不同藥物產生的影響差異也很大，無法外推，必須通過實驗加以研究。藥物代謝動力學是藥物研發中非常重要的一環，因為它決定了什么樣的給藥途徑（口服、皮下注射、靜脈注射等）和給藥頻率才能讓藥物在體內形成可以產生療效的積累。

從化學“小分子”到生物學“大分子”

藥物沒有“隔空點穴”的功夫，想改變靶點的生物功能，就必須和靶點“親密無間”地結合。靶點是分子，因此絕大部分藥物也是分子級別的，可以分為小分子藥物和大分子藥物兩大類。為什么這樣劃分？這就要從藥物研發的“進化”過程談起了。

藥物研發和化學密不可分。絕大部分藥物是地球上本來并不存在的化學分子，想打造出這些“前所未見”的分子，必須依靠化學這個“出神入化”的工具。即使是具有良好治療效果的天然產物，想成為藥物也往往需要化學方法的再加工和完善，直接拿來就能成藥的天然產物非常罕見。

因此，化學學科的進步直接影響著藥物的開發方法。從科技史上看，化學的發展先于生物學，因此早期的藥物研發以化學方法為主。化學家在實驗室合成的藥物分子一般分子量為幾百道爾頓（分子量單位），這種分子“身材嬌小”，統稱為“小分子藥物”。小分子藥物非常普遍，常見的抗生素、過敏藥物、抗炎藥物以及化療藥物都是小分子藥物。

隨后，生物學在藥物研發領域快速跟進，特別是基因工程和蛋白質工程技術的發展，讓開發者可以大規模地高效利用微生物來合成全新的蛋白質（即發酵），并使用這些蛋白質作為藥物。蛋白質的分子量一般在幾萬到幾十萬道爾頓，這種分子“人高馬大”，因此這類藥物統稱為“大分子藥物”，也被稱為“生物制劑”。

在大分子藥物中，單克隆抗體（單抗）占據著主導地位。抗體也是蛋白質，但卻是一種很特殊的蛋白質，因為每個抗體都能結合一個不同的抗原，即抗體的特異性。那么，什么物質可以作為抗原呢？答案是：沒有限制，沒有條件，種類繁多。所以，抗體具有多樣性。抗體還有一個優點，不同的抗體共享一個非常相似的總體結構。這個結構像字母Y，只有Y的頭上兩個區域有變化，因為這兩個區域負責結合不同抗原。由于抗體的結構相似性，研究者打造一個抗體研發平臺，就可以合成不同的抗體，一“臺”多用，非常高效。特異性、多樣性和高效性讓抗體成為藥物科學家的好朋友。

不過，在大分子藥物研究領域，抗體不是唯一的選擇。除了抗體，大分子藥物還包括重組蛋白質藥物和核酸藥物等。

你也許覺得，小分子、大分子只是分子量大小不同而已，都是藥物，何必區分？實際上，這兩類藥物從研發到后期生產都很不一樣，需要不同的專長和知識背景。簡單來說，小分子藥物專家不一定會開發大分子藥物，大分子藥物專家也很難研發出小分子藥物。所以，“小分子還是大分子”是一個關鍵問題，下面就聊聊這里面的“玄機”。

藥物一般通過兩個方法改變靶點功能，改變靶點的催化功能（酶）或者改變靶點和其他分子的相互結合。對于具有催化功能的酶來說，它們擁有一個“活性中心”，反應在此進行。這個“活性中心”常常具有小而深的特點，很適合“塞”一個小分子進去。因此，在改變酶的活性這方面，小分子藥物得天獨厚。但是和酶的“活性中心”相反，靶點和其他生物分子之間的作用面往往又大又淺，“淺”讓小分子無處著手，“大”讓小分子力不從心。因此，對于干涉分子之間相互作用，大分子藥物更加有效。

細胞有一層脂性的細胞膜。大分子藥物個頭大，親水基團多，因此無法穿越細胞膜，只能局限于細胞外部或者細胞膜表面朝外的靶點，對于細胞內部靶點鞭長莫及。例如，輝瑞的mRNA新冠疫苗，必須包裹在一層脂性“外衣”里才能穿膜而過。小分子藥物則身材嬌小，見縫插針，而且研究者可通過結構修飾來提升整個分子的親脂性。因此，小分子藥物可以橫穿細胞膜，結合細胞內部靶點，極大地增加了小分子藥物的靶向范圍。

大分子藥物是蛋白質或者核酸類生物分子，在經過胃部消化和腸道吸收后，這些分子會被變性降解而失去功能。因此，大分子藥物無法口服，一般是通過靜脈注射給藥。小分子是全新的化學分子，體內腸胃尚沒有進化出降解它們的機制，因此它們可以被身體完整地吸收，進入血液。所以，小分子藥物不僅可以注射，還可以口服。如果醫生給你開了一種口服藥物，你可以自信地判斷：“這是小分子藥物。”

小分子藥物又能進入細胞，又能口服，難道它毫無缺點？當然不是。小分子因為個頭小，和靶點的結合位點也就小，在體內出現具有類似位點的其他生物分子的概率就大，再加上小分子無孔不入，就使得小分子藥物更容易出現非特異性結合，產生所謂的脫靶效應。因此，小分子的毒副作用相對比較大。大分子則相反，和靶點的接觸面大，而且只“看得見”細胞外部生物分子，因此較少脫靶，也就更加安全。

另外，抗體是身體的“熟人”，正常情況下我們身體中存在無數抗體，既然是“熟人”，身體就不會驅趕它，因此抗體在體內的滯留時間較長。例如，大分子單抗藥物一般可以在體內存在幾個星期，所以抗體的給藥頻率經常是每三周打一針。小分子是身體的“陌生人”，身體有各種機制“必先除之而后快”，導致小分子容易被身體快速清除，需要頻繁給藥才能維持有效濃度。

在生產、運輸和儲存方面，這兩類藥物也有很多差異。小分子的化學合成相對簡單，而且精確可控。大分子結構復雜，合成中變量多，產品質量控制難度很大，但是這些缺點也使得生產大分子仿制藥非常困難，相當于延長了制藥公司的藥物保護期，增加了經濟效益。小分子一般相對穩定，便于儲藏和運輸。大分子不夠穩定，需要低溫保存，在存儲和運輸方面面臨更大的挑戰。

所以，關于“大分子還是小分子”的問題，要綜合權衡各種因素，包括靶點的功能和位置、給藥方法和頻率、給藥的便利程度、毒副作用的耐受程度、合成技術平臺的成熟度以及運輸、儲存、銷售、商業回報等，才能得到最佳答案。

研發藥物的步驟

藥物研發的第一步是找對靶點，這一步說起來容易做起來難。因為人體內的靶點成千上萬，精確鎖定靶點需要深厚的生物學和病理學專業知識作為基礎。如果這一步錯了，后面的研發就像在沙灘上蓋樓，只會以悲劇收場。

現在，讓我們以“尋找一個酶的小分子抑制劑”為例子，來看看藥物研發的具體步驟。

擅長理性思維的科學家，首先想到的是研究目標酶上那個“活性中心”的形狀，然后找一個形狀相同的小分子放進去，就像拼圖一樣。這個想法是有道理的，而且也不斷有人在嘗試，但是成功率并不高。失敗的原因有很多，比如，這個“活性中心”不是靜態的，而我們現在還沒有很好的辦法預測其動態變化。另外，對于小分子和蛋白質之間的相互作用，研究者目前還沒有做到可以量化的程度，僅僅形狀的嵌合并不代表兩者之間作用力的最大化。這些都影響了理性設計藥物的潛力。

現在，最常用的方法是隨機篩選小分子法。具體而言，就是首先建立一個隨機的小分子庫，里面有成千上萬結構各異的小分子。然后，把每一個小分子和目標酶放在一起，通過一個分析方法來測量哪些小分子抑制了這個酶的活性。可能你會好奇，小分子庫又是如何建成的？ 其實，小分子庫是在多年藥物研發過程中，藥物化學家們一點一點合成出來的，完全是科學家心血的結晶。目前，世界級大制藥公司的小分子庫一般都在百萬這個數量級。想篩選這么多分子，必須采用“高通量”的分析方法，這種方法為隨機篩選奠定了基礎。

經過上面的海選，往往會找到成百上千個小分子可以抑制這個酶的活性，不過千萬不能高興得太早了，因為可能遇到“假陽性”。假陽性是指一個小分子看起來抑制了這個酶，其實并沒有。原因多種多樣，比如，是小分子里的雜質在影響酶的活性，或者是小分子形成聚合物導致酶的失活，也可能是分析方法的誤差。實際上，初選得到的活性小分子中可能大多數都是假陽性，這些假陽性的小分子要經過一系列的分析手段逐步加以排除，這就是二級篩選。