利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍在伴胰島素抵抗2 型糖尿病患者中的應(yīng)用觀察

趙敏 魏翠艷

（河南省永城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌一科 永城476600）

2 型糖尿病（T2DM）屬于慢性進(jìn)展性代謝紊亂綜合征，病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗與胰島β 細(xì)胞功能障礙。胰島素抵抗伴隨著T2DM 發(fā)病始終，患者確診時(shí)胰島β 細(xì)胞減退便已達(dá)1/2 以上， 而明顯伴胰島素抵抗的T2DM 患者多為肥胖人群， 常規(guī)治療后胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、脂代謝水平等仍未達(dá)到期望水平，探尋一種更為有效的方案對(duì)伴胰島素抵抗T2DM 患者病情控制有重要意義[1]。二甲雙胍是臨床治療T2DM患者的一線藥物，可增加肝臟對(duì)胰島素敏感性，有效控制血糖，但改善胰島β 細(xì)胞功能較弱，常需聯(lián)合其他藥物共同起效。 利拉魯肽是臨床新藥，屬于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，具有改善胰島素抵抗、降低血糖、減輕體質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)[2]。 本研究將利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用于伴胰島素抵抗T2DM患者治療中，旨在探討其療效。 現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年5 月～2019 年10 月我院收治的91 例伴胰島素抵抗T2DM 患者， 以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組45 例和研究組46 例。 研究組男25 例，女21 例；年齡42～61 歲，平均（50.81±4.38）歲；病程2～12 年，平均（6.79±2.37）年。對(duì)照組男26 例，女19 例；年齡41～63 歲，平均（51.89±5.43）歲；病程2～11 年，平均（6.42±2.13）年。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合伴胰島素抵抗T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，任意2 次空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L 或任意2 次糖耐量試驗(yàn)餐后2 h 血糖（2 h PG）≥11.1 mmol/L， 經(jīng)飲食與常規(guī)藥物治療后體質(zhì)量指數(shù)（BMI）仍≥28 kg/m2；近6 個(gè)月未使用減肥藥；已簽署知情同意書(shū)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿病者；認(rèn)知功能障礙者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；甲狀腺功能低下等所致肥胖者；腎性糖尿、應(yīng)激性糖尿者。

1.3 治療方法 兩組均予以T2DM 健康教育、飲食管理、 科學(xué)運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)干預(yù)。 對(duì)照組予以鹽酸二甲雙胍片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20174087）治療，口服，1 g/次，2次/d。 研究組給予利拉魯肽注射液（注冊(cè)證號(hào)S20160004） 聯(lián)合二甲雙胍治療， 利拉魯肽皮下注射，0.6 mg/次，1 次/d，持續(xù)1 周后，增加劑量至1.2 mg/次，1 次/d，并以此劑量持續(xù)用藥；二甲雙胍用藥方法同對(duì)照組。 兩組均接受12 周的治療，若治療期間出現(xiàn)低血糖，適當(dāng)遵醫(yī)囑降低藥物劑量。

1.4 觀察指標(biāo) （1）糖代謝指標(biāo)：FPG、糖化血紅蛋白（HbA1c）。（2）脂代謝指標(biāo)：抽取患者3 ml 外周靜脈血，取血清，生化分析儀測(cè)定血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）水平。（3）BMI。（4）血管內(nèi)皮功能： 采集患者空腹外周靜脈血3 ml，3 000r/min 離心10 min，-20℃下待測(cè)，使用放射免疫法檢測(cè)血清內(nèi)皮素-1（ET-1），改良硝酸鹽還原法檢測(cè)患者血清一氧化氮（NO）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 研究數(shù)據(jù)分析均采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖代謝指標(biāo)比較 治療前兩組FPG、HbA1c 比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后研究組FPG、HbA1c 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組糖代謝指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組糖代謝指標(biāo)比較（±s）

HbA1c（%）治療前 治療后研究組對(duì)照組組別 n FPG（mmol/L）治療前 治療后46 45 7.01±0.78 7.85±0.82 t P 9.04±1.52 8.97±1.19 0.244 0.808 6.13±0.93 7.02±1.01 4.374＜0.001 9.27±1.13 9.02±0.97 1.131 0.261 5.008＜0.001

2.2 兩組脂代謝指標(biāo)及BMI 比較 治療前兩組脂代謝指標(biāo)及BMI 比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后研究組血清LDL-C、TC 水平均低于對(duì)照組，BMI低于對(duì)照組（P＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組脂代謝指標(biāo)及BMI 比較（±s）

表2 兩組脂代謝指標(biāo)及BMI 比較（±s）

BMI（kg/m2）治療前 治療后研究組對(duì)照組組別 n LDL-C（mmol/L）治療前 治療后TC（mmol/L）治療前 治療后46 45 t P 3.73±0.32 3.69±0.38 0.544 0.288 2.78±0.30 3.20±0.29 6.788＜0.001 5.72±0.68 5.66±0.71 0.412 0.682 4.34±0.39 5.15±0.45 9.182＜0.001 30.34±1.15 29.95±1.27 1.536 0.128 26.14±1.02 27.33±0.95 5.756＜0.001

2.3 兩組血管內(nèi)皮功能比較 治療前兩組血清ET-1、NO 水平比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后研究組血清ET-1 水平低于對(duì)照組，血清NO 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 兩組血管內(nèi)皮功能比較（±s）

表3 兩組血管內(nèi)皮功能比較（±s）

NO（μmol/L）治療前 治療后研究組對(duì)照組組別 n ET-1（mg/L）治療前 治療后46 45 t P 105.24±8.10 103.12±7.65 1.283 0.203 58.14±5.94 70.23±6.87 8.986＜0.001 47.58±4.52 48.26±5.01 0.680 0.498 65.23±5.16 58.75±6.01 5.523＜0.001

3 討論

T2DM 胰島素抵抗是胰島素效應(yīng)器官（肝臟、脂肪組織等）對(duì)正常水平胰島素作用產(chǎn)生低于正常生理效應(yīng)的病理狀態(tài)，患者血糖等內(nèi)分泌指標(biāo)難控，而研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗還與體質(zhì)量過(guò)高存在密切聯(lián)系[3]。因此，尋找一種既能有效控制血糖，改善胰島素抵抗與胰島β 細(xì)胞功能， 又不會(huì)增加體質(zhì)量的治療方案，對(duì)控制患者病情至關(guān)重要。

二甲雙胍作為治療T2DM 的一線藥物， 可通過(guò)減少肝糖輸出，增加周?chē)M織對(duì)胰島素敏感性，提高非胰島素依賴組織對(duì)機(jī)體葡萄糖利用，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，從而改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)血糖水平，并可作用約8 h，效果確切[4～5]。 但對(duì)于伴胰島素抵抗T2DM 患者， 單純用藥并不能發(fā)揮理想治療效果，需在此基礎(chǔ)上配合其他藥物控制患者體質(zhì)量等相關(guān)指標(biāo)。 利拉魯肽與天然酰化GLP-1 類似物的同源性達(dá)97%， 在體內(nèi)高糖環(huán)境下可提高細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平，開(kāi)放Ca2+通道，關(guān)閉K+通道，營(yíng)造細(xì)胞內(nèi)高鈣，進(jìn)而促進(jìn)胰島素合成、釋放，提高組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性。且利拉魯肽皮下給藥后，有較長(zhǎng)半衰期，延長(zhǎng)發(fā)揮作用時(shí)間，進(jìn)而延長(zhǎng)患者飽腹感，持續(xù)控制機(jī)體血糖處于較低水平， 改善胰島β 細(xì)胞功能[6～8]。 本研究結(jié)果顯示，治療后研究組FPG、HbA1c低于對(duì)照組（P＜0.05），提示利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合使用后，可發(fā)揮協(xié)同調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝的作用，改善患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，提高胰島β 細(xì)胞功能，進(jìn)而有效降低FPG、HbA1c。 此外， 治療后研究組血清LDL-C、TC 水平均低于對(duì)照組，BMI 低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合還可調(diào)節(jié)脂代謝指標(biāo)，降低BMI。 利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合可增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)血脂水平，其中利拉魯肽能減少胰高血糖素分泌，進(jìn)而延遲胃排空，抑制患者食欲，從而減輕體質(zhì)量。

隨著糖尿病患者病情進(jìn)展， 微炎癥與血脂水平逐漸破壞患者血管內(nèi)皮功能， 患者外周血ET-1 水平升高，NO 水平降低。 本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清ET-1 水平低于對(duì)照組，血清NO 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合還可改善伴胰島素抵抗T2DM 患者血管內(nèi)皮功能。 利拉魯肽能抑制高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧簇升高與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，還可降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，故而可提高患者血管內(nèi)皮功能。

綜上所述， 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍應(yīng)用于伴胰島素抵抗T2DM 患者，可明顯改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，提高胰島β 細(xì)胞功能， 調(diào)節(jié)患者糖脂代謝指標(biāo)，改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。