從免疫調節探討愈鼻消鼽飲鼻腔沖洗應用于變應性鼻炎的效果

顧彥博 喬志凱 劉星明

變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)屬耳鼻喉科常見的變態反應性疾病，患者以反復發作的鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流清涕等為主要癥狀，部分患者有明顯的季節規律性，久之易引起過敏性結膜炎、過敏性哮喘、鼻息肉等呼吸系統疾患，嚴重影響生活質量[1]。目前臨床多應用抗組胺藥物、鼻噴皮質激素治療，雖有一定效果，但存在一定副作用，且短期內復發率仍較高，久用易產生藥物依賴性[2]。近年來，鼻腔沖洗療法作為一種便捷的局部物理療法備受臨床關注，其操作簡單、安全性高，在清除鼻道內分泌物、降低鼻黏膜的炎癥性損傷等方面收效良好[3]。本文結合臨床多見AR患者“肺脾氣虛”的病機特點，重點從免疫調節角度探討應用中藥制劑鼻腔沖洗治療AR的臨床效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2017年1月至2018年12月秦皇島地區因變應性鼻炎來秦皇島市海港醫院耳鼻咽喉科就診的84名患者為研究對象，按照隨機數字表法分成對照組和觀察組。對照組患者42例，男性25例，女性17例，平均年齡(35.42±5.30)歲，病程1～15年，平均病程(4.63±0.75)年；觀察組患者42例，男性29例，女性13例，平均年齡(34.78±4.82)歲，病程1～15年，平均病程(4.58±0.82)年；兩組患者的一般資料經統計學分析，差異性不顯著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

(1)西醫診斷符合中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組制定的《變應性鼻炎診斷和治療指南》[4]中有關變應性鼻炎的診斷標準；(2)中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中有關鼻鼽肺脾氣虛證的標準，并結合鼻腔檢查等結果確診。

1.3 納入標準

(1)變應原皮膚點刺試驗(SPT)呈陽性；(2)多有家族或個人變態反應病史；(3)符合上述診斷標準；(4)患者具有典型的流清涕、噴嚏、鼻癢、鼻塞等變應性鼻炎臨床癥狀，伴有畏風，自汗，納少，四肢困倦，頭重頭昏，氣短懶言，大便或溏，舌質淡，舌體胖，邊有齒痕，舌苔薄白；(5)鼻甲黏膜淡紅腫脹，鼻腔內可見清水樣分泌物；(6)鼻中隔未見明顯偏曲、且未合并鼻腫瘤史、鼻外傷、鼻息肉等;(7)長期居住我市；(8)年齡>18歲；(9)同意應用中藥制劑鼻腔沖洗，且能配合隨訪；(10)患者自愿受試，簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.4 排除標準

(1)合并有鼻息肉、鼻竇炎、急性鼻炎等其他鼻部疾病、未經控制的哮喘者；(2)中醫證型為其他證型者；(3)合并肝腎功能不全、凝血功能障礙、免疫功能障礙性疾病、呼吸系統感染者；(4)存在認知、溝通障礙，無法配合進行檢查治療者；(5)近期應用抗組胺、皮質激素、免疫抑制劑治療者；(6)妊娠期、哺乳期女性。

1.5 剔除、中止標準

(1)合并精神類疾病難以配合治療者；(2)正在受試其他臨床方案研究者；(3)治療中斷者；(4)治療期間離開秦皇島地區；(5)應用其他可能影響療效判定的藥物；(6)未能按期隨訪者。

1.6 治療方法

對照組患者口服氯雷他定片+鼻噴布地奈德鼻噴霧劑，氯雷他定片(拜耳醫藥(上海)有限公司，國藥準字H10970410，規格：10mg/片)，1片/次，1次/天；布地奈德鼻噴霧劑(AstraZeneca AB，國藥準字J20180023，規格：64 μg/噴)，每次每個鼻孔內噴入64 ug，每日早晚兩噴。

觀察組患者則在對照組基礎上加用愈鼻消鼽飲鼻腔沖洗治療，處方：黃芪15 g，防風10 g，白術15 g，百合15 g，白芷10 g，羌活10 g，蒼耳子10 g，薄荷6 g，丹皮10 g，甘草6 g。由我院制劑室制備，每劑煎500 mL，每次取藥液50 mL，加入450 mL生理鹽水稀釋，置于鼻腔沖洗器中沖洗鼻腔，1次/天，兩組均連續治療2周后隨訪觀察效果。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中癥狀量化評分表對流涕、噴嚏、鼻癢、鼻塞等主要癥狀進行0～3分四級評價，評分越高，癥狀越嚴重。

1.7.2 氣道反應性指標 治療前后采用肺功能儀(SC02-RSFJ1000)型，西化儀(北京)科技有限公司，測定氣道反應性指標氣道黏性阻力R5、R20、共振頻率(Fres)。

1.7.3 實驗室檢查 治療前后以化學免疫發光法檢測血清特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin,IgE)水平，以酶聯免疫吸附法ELISA測定血清中白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細胞介素-33(interleukin-33，IL-33)、γ-干擾素(interferon，IFN-γ)水平，試劑購自南京森貝伽生物科技有限公司，操作嚴格按照說明書進行；(4)治療前后用流式細胞儀檢測外周血中調節性免疫指標調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)、輔助性T細胞17(T helper cell17，Th17)的百分比。

1.7.4 療效評價[7](1)顯效：癥狀消失或基本消失，鼻黏膜基本正常，中醫證候積分下降≧66%；(2)有效：癥狀偶而發作，中醫證候積分下降26%～65%；(3)無效：達不到有效標準。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者經過2周治療后，對照組的有效率71.73%(30/42)，低于觀察組的有效率92.86%(39/42)，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組治療前后中醫證候積分比較

治療前，兩組患者的流涕、噴嚏、鼻癢、鼻塞中醫證候積分無明顯差異(P<0.05)。治療后，兩組患者的臨床癥狀較治療前改善，中醫證候積分均顯著降低(P<0.05)，且觀察組比對照組降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表2。

2.3 兩組患者氣道反應性指標比較

治療前，兩組患者的氣道反應性指標無明顯差異(P<0.05)。治療后，兩組患者的氣道黏性阻力R5、R20、Fres均低于治療前(P<0.05)，且觀察組比對照組降低更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表3。

表2 兩組患者中醫證候積分比較分)

表3 兩組患者氣道黏性阻力R5、R20、Fres比較

2.4 兩組患者血清中Th1/Th2免疫平衡指標比較

治療前，兩組患者的血清細胞因子水平無明顯差異(P<0.05)。治療后，兩組患者的血清中IgE、IL-4、IL-33水平均低于治療前(P<0.05)，IFN-γ水平高于治療前(P<0.05)，且觀察組變化程度較對照組更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表4。

2.5 兩組患者Th17/Treg免疫平衡指標比較

治療后，觀察組與對照組的Treg水平均升高，且與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組患者的Treg水平顯著高于對照組，差異顯著(P<0.05)。治療后，觀察組與對照組的Th17水平均降低，且與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組的Th17水平與對照組相比顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表5。

表5 兩組患者外周血Th17、Treg含量比較

3 討論

AR屬于中醫學“鼻鼽”的范疇，患者多因臟腑虛損，正氣不足，腠理疏松，衛表不固，感受風、寒邪或疫氣，致水濕邪濁停滯鼻竅，肺失宣肅，鼻竅失養，氣郁于鼻竅而致[6-7]。AR雖發于鼻，卻與肺、脾密切相關，肺氣不利是AR發病的關鍵，多見肺脾氣虛之證，治宜健脾益氣、宣肺開竅。鼻腔沖洗是我院的新療法，考慮到AR患者鼻腔黏膜表面有大量過敏原及其他分泌物附著，破壞了鼻腔的正常黏液層組織，并使鼻腔纖毛的生理功能受到抑制，故通過借助外界裝置使沖洗液注入至鼻腔，并作用于鼻腔靶組織[8]。研究發現，鼻腔沖洗可以有效清除內分泌物及過敏原，從而清潔鼻腔[9]。錢雅琴等[10]發現采用鼻腔沖洗能有效緩解AR患者的鼻部局部癥狀，提升患者生活質量，鼻腔沖洗與鼻用激素合并治療效果更佳。本文所用愈鼻消鼽飲方中黃芪、防風、白術為玉屏風散，功在宣肺健脾、益衛固表；最新報道證實，玉屏風散能從調節Ca2+流通、細胞低氧應答、控制炎癥因子釋放等多環節發揮AR治療作用[11]；百合滋陰潤肺；白芷、蒼耳子、薄荷散風通竅；藥理研究發現白芷有抗感染、抗滲出、抗增生作用[12]；蒼耳子局部應用可增加血流速度，并有抗菌、抑菌、抗組胺和抗變態反應作用[13]；羌活祛風散寒，羌活水提取物可通過調節相關信號通路抑制肥大細胞介導的過敏性炎癥[14]；丹皮活血涼血，且防藥物過于溫燥；甘草健脾和中、調和諸藥。諸藥合用，重在培土生金，肺脾同調，以益氣為主，兼以散邪通竅，共奏補肺健脾、疏風通竅之功。本文研究結果顯示，治療后觀察組患者的臨床癥狀緩解更明顯，氣道反應性明顯降低(P<0.05)，提示加用愈鼻消鼽飲鼻腔沖洗聯合治療更利于緩解AR患者流涕、鼻塞等臨床癥狀，緩解過敏及氣道反應性，其效果優于單純氯雷他定片和鼻噴布地奈德鼻噴霧劑治療。

現普遍認為，AR是易感個體受到過敏原刺激而產生的異常免疫反應，AR發病受Th17/Treg免疫調節影響，且介導細胞免疫和體液免疫的Th1和Th2細胞間的免疫失衡或炎癥因子浸潤在AR發生過程中發揮重要作用[15]。有關報道顯示，當AR患者鼻黏膜初次接觸某種變應原，Th2型細胞因子明顯增多，其不僅促使B細胞活化、分化成熟為漿細胞并分泌IgE抗體，導致IgE水平高于正常[16]；還可分泌IL-4、IL-33等白細胞介素，IL-33可通過誘導IL-4表達促進Th2細胞因子及趨化因子的產生，致使炎癥的發生[17]；金國松等[18]研究發現，IL-33與AR病情嚴重程度呈正相關；IFN-γ則由Th1類細胞分泌，可拮抗IgE反應；另外，Treg細胞可維持外周免疫耐受，抑制T細胞活化并促進抑炎細胞因子分泌[19]；Th17細胞可分泌IL-17，具有強烈的促炎作用，引起組織細胞浸潤和破和破壞[20]；本文進一步分析發現，治療后觀察組在糾正Th1/Th2細胞失衡、促進Th17/Treg免疫平衡方面效果更好，血清中IgE、IL-4、IL-33水平、Th17細胞水平降低更明顯，IFN-γ、Treg水平升高更明顯(P<0.05)，更進一步推斷出，免疫調節作用可能是觀察組起效的主要機制之一。與愈鼻消鼽飲組方中藥的藥理作用密不可分。動物實驗研究證實，黃芪、防風、白術等藥物有效成分可糾正Th1/Th2淋巴細胞亞群的失衡，增強肺氣虛證模型大鼠的免疫功能，抑制氣道變應性炎癥，發揮抗過敏作用，明顯減輕氣道反應性，改善鼻炎癥狀[21-22]。蒼耳子可調節患者Th細胞免疫失衡，抑制炎性遞質釋放[23]；WANG Wei等[24]研究發現，黃芪有效成分在調節Treg/Th17細胞的平衡方面有良好效果，利于促進肺功能的提高。

表4 兩組患者血清中IgE、IL-4、IL-33、IFN-γ水平比較

綜上所述，愈鼻消鼽飲鼻腔沖洗能通過物理作用清除鼻腔黏膜上的分泌物，糾正Th1/Th2淋巴細胞亞群的失衡，改善Th17/Treg免疫失衡，減輕鼻腔局部炎性細胞浸潤，促進鼻功能恢復，且具有便捷、無創、價廉的特點，患者耐受性好。在此基礎上聯合使用氯雷他定片和鼻噴布地奈德鼻噴霧劑使藥物更直接作用于粘膜表面，從而最大發揮藥效，取得了理想效果。但是本研究因樣本量和時間限制，未調查隨訪患者的長期預后，后續的研究中需進行隨訪，探討本方案的根治效果。

(本文編輯： 宋美芳)