兒童慢性粒細胞白血病伴骨髓纖維化一例

張艷芝，秦玲

河南科技大學第一附屬醫院景華院區血液科，河南 洛陽 471003

慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種慢性克隆性骨髓增生性疾病[1]。發病率為1～2/10 萬，常見于老年人[2]，兒童的發病率低，且合并骨髓纖維化(marrow fibrosis，MF)的報道極少。目前尚無針對兒童患者診治的指南或專家共識。本例為國內首次報道，且應用伊馬替尼治療3 個月后迅速達到血液學緩解，肝臟、脾臟大小較治療前明顯縮小，并有效減輕骨髓纖維化，治療過程中患者無明顯不良反應，現報道如下：

1 病例簡介

1.1 一般資料 患者，女，14 歲，因“發現腹部包塊1個月余，發現血象異常1 d”入院。入院前1個月，患者偶然發現左上腹包塊，未在意。后因包塊持續存在，于當地醫院化驗血常規提示白細胞360×109/L，中性粒細胞270×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板245×109/L。腹部彩超提示肝脾腫大。為進一步診治轉入我科。體質量半年內下降5 kg，余一般情況正常。

1.2 體格檢查 體溫36.5℃，脈搏103次/min，呼吸20次/min，血壓117/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。面色蒼白，口唇蒼白。淺表淋巴結未及腫大,胸骨無壓痛。心肺查體未見異常。腹部平坦，彌漫質韌，伴壓痛，無反跳痛。肝右鎖骨中線上肋緣下5.2 cm 可觸及，質韌，壓痛(+)。Ⅲ度脾大：甲乙線22.4 cm；甲丙線23.5 cm，丁戊線7.3 cm，質硬。

1.3 輔助檢查 血常規示：白細胞433.82×109/L、中性粒細胞332.30×109/L、淋巴細胞35.82×109/L、單核細胞19.17×109/L、嗜酸性粒細胞28.07×109/L、嗜堿性粒細胞18.40×109/L、血紅蛋白66.00 g/L、血小板266.00×109/L。外周血細胞學形態分析：原粒細胞4%、早幼粒細胞1%、中性中幼粒細胞33%、中性晚幼粒細胞16%、中性桿狀核粒細胞19%、中性分葉核粒細胞17%、嗜酸性中幼粒細胞2%、嗜酸性晚幼粒細胞1%、嗜酸性桿狀核粒細胞1%、嗜酸性分葉核粒細胞2%，嗜堿性分葉核粒細胞2%、淋巴細胞2%。骨髓干抽，無骨髓象。骨髓活檢：HE 及PSA 染色示骨髓增生極度活躍(90%)，粒紅比例明顯增大，粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主，紅系以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞增多，部分為胞體小、分葉少的巨核細胞，纖維組織增生。網狀纖維染色(MF-2 級)，見圖1。外周血染色體核型46，XX，t(9；22)(q34；q11.2)，熒光原位雜交(FISH)檢查示：BCL-ABL 陽性(80%)。聚合酶鏈反應(PCR)檢查示：BCL-ABLp210陽性(98.431 4%)，BCR-ABLp190、BCR-ABLp230陰性。腹部彩超示：脾下界至恥骨聯合上方。

1.4 診斷 慢性粒細胞白血病伴骨髓纖維化。

1.5 治療及預后 入院后予以羥基脲降低白細胞、別嘌醇預防高尿酸血癥。檢測融合基因BCL-ABL陽性后開始口服國產伊馬替尼(商品名：昕維)每天400 mg。服藥3 個月后患者癥狀明顯緩解，各項指標均有所好轉。復查血常規：白細胞4.85×109/L、中性粒細胞2.32×109/L、淋巴細胞2.25×109/L、單核細胞0.23×109/L、嗜酸性粒細胞0.04×109/L、嗜 堿 性 粒 細胞0.01×109/L、血 紅 蛋 白115.00 g/L、血小板149.00×109/L。復查彩超：脾大，肋下5.3 cm。骨髓活檢示：骨髓增生大致正常(80%)，粒紅比例明顯減小，粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主，紅系各階段可見，以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞較易見，分葉核為主，可見胞體大的巨核細胞，灶性纖維組織增生。網狀纖維染色：MF-2 級，灶性，約30%(圖2)。骨髓像：骨髓增生輕度活躍，粒系27%，紅系14.5%。粒：紅=1.86。粒系比例降低，分葉核比例正常，其余各階段比例降低。形態大致正常。紅系比例正常，以中晚幼紅細胞增生為主，形態未見明顯異常。成熟紅細胞形態大小不一，可見少量淚滴狀紅細胞、盔形紅細胞及紅細胞碎片。淋巴細胞54%，形態大致正常。片上易見破骨細胞，全片見巨核細胞22 個，血小板散在或小堆可見。復查骨髓染色體核型示：46,XX，t(9；22)(q34；q11.2)。FISH 檢查示：BCL-ABL陽性(28%)。PCR 檢查示：BCL-ABL p210 33.2279%，并檢查JAK-2V617F 陰性、CALR-EXON9 陰性，MPL-EXON10 陰性。患者治療6個月時，復查彩超提示肝脾大小正常。骨髓活檢網狀纖維染色：MF-1級，90%；MF-2級，10%。染色體核型示：46,XX，PCR檢查示：BCL-ABL p210 0.2245%，達到完全遺傳學緩解。

圖1 治療前骨髓活檢網銀染色(×200)

圖2 治療后骨髓活檢網銀染色(×200)

2 討論

CML 是一種慢性克隆性骨髓增生性疾病[1]，發病率為1～2/10萬[2]。由于兒童CML發病率低，缺乏充足的臨床治療經驗和臨床試驗數據[3]。MF 可發生于CML，但CML合并MF的具體機制尚未完全明確。目前已知的發病機制包括：異常細胞因子釋放，活化成纖維細胞致使網狀纖維及膠原纖維數量增多，纖維蛋白及膠原蛋白在骨髓基質中沉積。而且網織蛋白和膠原纖維化在CML 的各個階段均有增加。是否合并MF已被認為是影響CML預后的重要指標[4]。

近年一項研究中納入528 例CML 患者，其中127例需進行骨髓活檢才能明確診斷。這127例患者中有110 例的骨髓活檢進行網銀染色，43 例為MF 2～3 級；并觀察到相較于CML 慢性期，MF 2～3 級更易發生在CML 進展期及急變期(16/22 vs 27/88，P=0.005)[5]。本例患者目前處于慢性期，骨髓活檢提示MF 2級。應用伊馬替尼后復查骨髓活檢提示骨髓纖維化較治療前減輕，3 個月時轉為MF-2 級，灶性，約30%；6 個月時為MF-1 級，90%；MF-2 級，10%。證明伊馬替尼在一定程度上減輕了骨髓纖維化。有研究表明，伊馬替尼可能通過抑制血小板衍生生長因子受體蛋白激酶α和β而發揮直接抗纖維化作用[6-7]。對已發生骨髓纖維化的CML患者，經伊馬替尼治療可明顯減輕纖維化程度。對尚未發生骨髓纖維化的患者，伊馬替尼治療可有效預防骨髓纖維化[8]。也有研究觀察到伊馬替尼雖然逆轉了CML患者的骨髓纖維化，但尚不確定是否可改善由骨髓纖維化所帶來的不良預后，及阻止再次發生骨髓纖維化[9]。雖然兒童CML 合并骨髓纖維化的病例報告較少，缺乏治療指南，但本例患者單純應用伊馬替尼化療取得了較為滿意的治療效果，值得臨床參考應用。然而伊馬替尼治療此類患者的遠期療效還需進一步的長期隨訪和密切觀察。