低劑量黃體酮聯合低分子肝素鈉對先兆流產患者的性激素及妊娠結局的影響

陳惠燕，彭雪梅，張麗云

東莞市石排醫院婦產科，廣東 東莞 523330

先兆流產為妊娠期常見疾病，隨著生活節奏及二胎政策的開放，其患病率逐年增多。陰道流血、宮口未開是先兆流產主要表現形式，若不采取有效手段治療，隨著病情發展，最終出現流產，對產婦及嬰兒的生命安全均造成影響[1]。有研究表明，子宮肌肉收縮是誘導先兆流產的主要原因之一，而子宮肌肉收縮又因黃體功能不全所引起，因此有學者認為治療應當以補充黃體功能為主[2]。目前，臨床治療先兆流產的藥物較多，其中以黃體酮最常見。但多年實踐表明，部分患者在接受常規劑量黃體酮治療中會出現不良反應，如皮膚瘙癢、頭疼、惡心、乳房脹痛等[3]。低分子肝素鈉具有抗凝、抗血栓的作用，其對先兆流產患者臨床癥狀具有較好的改善作用。但目前關于低分子肝素鈉與黃體酮聯合應用治療先兆流產的相關報道鮮見。本研究主要探討低劑量黃體酮聯合低分子肝素鈉治療先兆流產對患者性激素及妊娠結局的影響，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年6 月至2019年6 月東莞市石排醫院收治的63 例先兆性流產患者的臨床資料。納入標準：①所有孕婦均為初次懷孕，均符合《中華婦產科學》[4]中先兆流產診斷標準，孕激素水平(24.78±3.12) ng/mL；②年齡18～35 歲；③妊娠23 周前出現陰道少量流血或血性白帶現象。排除標準：①因其他原因所致的陰道出血者；②伴有妊娠期高血壓、糖尿病者；③合并其他生殖道惡性腫瘤或結核病者；④合并心腦血管疾病或先天性心臟病者；⑤試管嬰兒；⑥合并血液病、胎盤前置狀態、功能機能不全者；⑦感染、營養失調或子宮畸形者。根據治療方式不同分組，其中30例給予常規劑量黃體酮治療者納入對照組，33例給予低劑量黃體酮聯合低分子肝素鈉治療者納入觀察組。觀察組患者年齡18～35 歲，平均(26.12±2.59)歲；孕次1～3次，平均(1.52±0.16)次。對照組患者年齡18～35歲，平均(25.98±2.60)歲；孕次1～3次，平均(1.49±0.17)次。兩組患者的年齡和孕次比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組患者給予常規劑量黃體酮治療。孕婦黃體酮注射液(生產廠家：上海通用藥業股份有限公司；規格：1 mL：20 mg×1支/盒；國藥準字：H31021401)肌內注射治療，20 mg/d，1 次/d，連續治療4周。觀察組患者給予低劑量黃體酮聯合低分子肝素鈉治療，參考相關文獻資料進行用藥[5]。具體方法：給予患者黃體酮10 mg/d 肌內注射治療，選擇低分子肝素鈉注射液1 mL(生產廠家：百正藥業股份有限公司；規格：1 mL：5 000 IU；國藥準字：H10980114)腹壁皮下注射治療，1次/d，治療4周。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)比較兩組患者治療4周后的臨床效果。(2)比較兩組患者治療前及治療4周后的性激素水平。采集孕婦晨起空腹肘部靜脈血5 mL，以3 500 r/min的速度離心處理10 min后分離血清，采用美國貝爾曼庫爾特公司生產的熒光免疫法檢測孕酮(P)、雌二醇(E2)、人絨毛膜促性腺激素(β-hGG)水平變化。(3)比較兩組患者的妊娠結局。(4)比較兩組患者不良反應發生情況。

1.4 療效評定標準[6]顯效：腹痛、陰道流血癥消失，B 超、婦科檢查均證實為正常妊娠；有效：癥狀改善，B 超、婦科檢查為正常妊娠；無效：陰道流血不止，出現流產。

1.5 統計學方法 應用SPSS20.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為93.94%，明顯高于對照組的73.33%，差異有統計學意義(χ2=4.997，P=0.025＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的性激素水平比較 治療前，兩組患者的性激素水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的P、E2、β-hGG 水平明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的妊娠結局比較 觀察組患者的足月妊娠率明顯高于對照組，而流產率明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者的早產率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的性激素水平比較()

表2 兩組患者治療前后的性激素水平比較()

組別例數P(ng/mL) E2(ng/L) β-hGG(IU/L)觀察組對照組t值P值33 30治療前26.13±4.51 26.27±3.89 0.131 0.896治療后37.12±3.78a 30.12±4.02a 7.122 0.001治療前89.97±4.11 88.96±3.79 1.011 0.316治療后121.15±9.02a 101.02±7.13a 9.755 0.001治療前128.79±21.02 129.02±22.14 0.042 0.966治療后517.13±41.15a 357.19±30.16a 17.446 0.001

表3 兩組患者的妊娠結局比較[例(%)]

2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者的總不良反應發生率為6.06%，明顯低于對照組的26.67%，差異有統計學意義(χ2=4.997，P=0.025＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應比較(例)

3 討論

先兆流產是孕婦早期出現的流產現象，受生活習慣、結構及環境等影響，流產的發病率呈持續增漲趨勢，流產患者中先兆流產占比1/5 左右[7]。目前，臨床關于先兆流產的發病機制尚不明確，在現有的研究結果中，多認為其發生可能與感染、營養失調、子宮畸形、遺傳等因素有關，危害極大，盡早對其進行有效防治，可有效降低流產發生率[8]。

資料表明，黃體細胞激素合成、分泌所誘導的孕激素水平下降與黃體功能不全密切相關，從而不利于胚胎穩定著床[9]。有學者發現，孕激素具有彌補黃體功能不全的作用，減少因黃體功能不全所導致的流產，確保胚胎著床后能夠繼續發育[10]。作為天然孕激素的黃體酮在婦產科運用極為廣泛，對緩解先兆流產具有一定作用[11]。但是在長期臨床實踐中發現，改藥物雖可緩解病癥，但存在乳房腫痛、惡心嘔吐等用藥安全性風險[12]。低分子肝素鈉屬于一種抗凝制劑，對纖維蛋白原向纖維蛋白轉化具有抑制作用，并可阻止患者胎盤組織內血栓學成，有利于維持宮腔血液循環穩定，抑制病情進展[13]。本次研究觀察了低劑量黃體酮聯合低分子肝素鈉治療先兆流產對性激素及妊娠結局的影響。結果表明，聯合治療總有效率為93.94%，明顯低于常規劑量黃體酮治療總有效率的73.33%，表明聯合治療可顯著提高先兆流產治療效果。

β-hGG為糖蛋白激素，其主要由合體滋養細胞所分泌而來，在促進黃體功能繼續生長的同時維持提供妊娠所需要的激素，其濃度隨著孕周增加而增加，并在孕8～10周時達到峰值[14]。P是一種由卵巢黃體所分泌而成的激素，能夠提高子宮平滑肌細胞中的鈉離子水平，減少患者在妊娠期間時對外界子宮平滑肌的刺激，有利于受精卵的正常生長、發育[15]。E2是一種甾體雌激素，其在血清中的濃度與β-hGG一樣，也是隨著孕周增加而升高，且其水平與P 的表達水平呈正相關[16]。HANITA等[17]研究指出，β-hGG、P、E2三者之間水平增加對預防先兆流產具有重要意義。本研究結果表明，聯合治療患者的β-hGG、P、E2 的水平增加，且明顯高于常規劑量黃體酮治療患者。表明低劑量黃體酮聯合低分子肝素鈉可有效調節先兆流產患者的性激素水平，這可能與上述兩種藥物在人體內具有協同增效作用有關。本研究結果表明，聯合治療的足月妊娠率為90.91%，高于常規劑量黃體酮治療的足月妊娠率(66.67%)，而流產率為3.03%，低于對照組的20.00%，表明聯合治療可有效改善患者的妊娠結局，分析原因為：低分子肝素鈉可促進胚胎供血增加和胚胎發育成熟，改善妊娠結局。從安全性方面看，聯合治療患者總不良反應發生率為6.06%，明顯低于常規劑量黃體酮治療總不良反應發生率為26.67%，表明聯合治療具有較高的安全性。但本研究仍存在不足之處，如納入的樣本量較少，且研究時間短，研究所得數據可能存在一定偏倚，因此在今后的研究中，臨床可擴大樣本量深入探討，以確保結論準確性。

綜上所述，低劑量黃體酮聯合低分子肝素鈉治療先兆性流產效果理想，可有效提高性激素水平，改善妊娠結局，降低不良反應，可在臨床推廣運用。