抗血小板治療出現(xiàn)氯吡格雷低反應時加用氯吡格雷和換用替格瑞洛的療效比較

陳瑞錦

[晉江市第二醫(yī)院(晉江市安海醫(yī)院)藥劑科，福建 泉州 362261]

經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)是一種在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療中的重要治療手段，冠脈綜合征是一種常見的冠心病危險類型，嚴重危害患者的生命質量及生命健康。PCI術后的抗血小板聚集治療是治療手段的重要環(huán)節(jié)，氯吡格雷及阿司匹林常用于PCI術后的抗血小板聚集的治療，而在患者發(fā)生氯吡格雷低反應后的治療方式仍然存在爭議[1]。本研究旨在探究抗血小板治療出現(xiàn)氯吡格雷低反應后，繼續(xù)加用氯吡格雷和換用替格瑞洛的臨床療效。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：在2019年1月～2019年12月期間來我院心血管科冠脈綜合征患者中，選取72例經(jīng)冠狀動脈介入(PCI)術后接受氯吡格雷治療并出現(xiàn)氯吡格雷低反應的患者作為研究對象。按隨機數(shù)字表將患者分為兩組，對照組和觀察組各36例。其中對照組中男19例，女17例；年齡31～69歲，平均(64.34±5.09)歲。觀察組男21例，女14例；年齡28～71歲，平均(65.87±4.88)歲。兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)及文化程度等一般資料的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有客觀可比性。

納入標準：①經(jīng)診斷為冠脈綜合征的患者；②既往無PCI手術史；③PCI術后發(fā)生氯吡格雷低反應：PCI術后第5天檢測ADP途徑誘導的血小板聚集率≥70%或ADP途徑誘導的血小板聚集率變化率<30%[2]。排除標準：①對氯吡格雷和替格瑞洛過敏或有相關禁忌證；②具有凝血功能障礙或患有出血性疾病的患者；③合并肝腎功能嚴重感染疾病；④合并嚴重肝腎功能不全；⑤合并嚴重免疫性疾病。

1.2方法：對照組患者術后口服氯吡格雷出現(xiàn)氯吡格雷低反應后，繼續(xù)加量服用氯吡格雷[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司]，用法用量為：150 mg，2次/d。觀察組患者術后出現(xiàn)氯吡格雷低反應后，停止服用氯吡格雷，換用替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司)治療，用法用量為：90 mg，2次/d。兩組患者經(jīng)藥物治療前及治療30 d后，用含肝素鈉的采血管采集患者空腹狀態(tài)下靜脈血。

1.3觀察指標：使用TGE分析儀檢驗患者治療前后采集靜脈血，檢測分析血栓彈力圖上各通道的最大幅度(MA)，記錄ADP-MA值(MAADP)并計算血小板聚集率(%)=(MAADP-纖維蛋白MA)/(凝血酶MA-纖維蛋白MA)×100%。患者使用氯吡格雷或替格瑞洛治療30 d后，通過電話等方式隨訪用藥結束后6個月患者出血事件及不良事件發(fā)生情況。

2 結果

2.1兩組患者治療前后MAADP及血小板聚集率情況：兩組患者治療前后MAADP及血小板聚集率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在藥物治療30 d后，換用替格瑞洛藥物治療的觀察組患者的MAADP值及血小板聚集率顯著減少，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者治療前后MAADP及血小板聚集率情況

2.2兩組患者經(jīng)治療后出血事件對比：兩組患者經(jīng)治療后均未出現(xiàn)嚴重出血事件，如顱內(nèi)出血、低血容量性休克等，其他次要出血事件對比，見表2，觀察組患者發(fā)生牙齦出血、口腔黏膜及皮膚出血各1例，而對照組出現(xiàn)8例以上出血事件及1例消化道出血事件，觀察組經(jīng)治療后的出血事件發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者經(jīng)治療后出血事件對比[例(%)]

2.3兩組患者治療后不良事件發(fā)生情況對比：兩組患者經(jīng)藥物治療后主要發(fā)生以下不良事件：再發(fā)型心絞痛、短暫性腦缺血、心室顫動或心動過緩及呼吸困難。對照組和觀察組患者的總不良事件發(fā)生率并無差異，其中對照組患者出現(xiàn)再發(fā)型心絞痛1例、心室顫動或心動過緩2例及呼吸困難1例(2.78%)，而觀察組出現(xiàn)短暫性腦缺血1例及呼吸困難4例(11.11%)，觀察組患者治療后發(fā)生呼吸困難的不良事件發(fā)生率明顯高于對照組，兩組結果對比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后不良事件發(fā)生情況對比[例(%)]

3 討論

隨著我國經(jīng)濟發(fā)展，居民生活水平提高，心腦血管疾病發(fā)生率日益年輕化，發(fā)病率逐年升高，致死致殘率高是心血管疾病的一大特點。冠脈綜合征(ACS)是冠心病的一種類型，其發(fā)病機制與血小板活化和聚集密切相關，如動脈粥樣硬化及繼發(fā)性血栓等。PCI創(chuàng)傷性小，具有安全性高、康復快速等特點，能有效縮短患者的住院時間，常用于ACS的臨床治療[3-4]。腺苷二磷酸(ADP)的釋放、血小板上P2Y12受體引起的血小板聚集都是最終形成血栓的原因，而在ACS患者的治療過程中，抗血小板治療是治療的重要部分。目前臨床認可的標準抗血小板治療方式是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，氯吡格雷是P1Y12受體拮抗劑，這種方案能有效降低患者的死亡率和出血事件發(fā)生率[1]。學者發(fā)現(xiàn)，應用阿司匹林與氯吡格雷抗血小板治療個體差異大，20%～30%患者使用常規(guī)推薦劑量的氯吡格雷后，抗血小板聚集效果甚微，臨床把這種現(xiàn)象稱為氯吡格雷低反應[5]。此外，研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生氯吡格雷低反應的患者的出血事件如心肌梗死、死亡、血栓等發(fā)生率顯著高于氯吡格雷正常反應的患者，這大大增加了患者的死亡風險，因此尋找一種更好的抗血小板藥物治療尤為重要[6]。

干擾氯吡格雷的吸收、分布、代謝和排泄的任一過程均會引起氯吡格雷低反應，肝細胞內(nèi)細胞色素(CY)P450參與氧化過程，因此其在氯吡格雷轉化為活性物質過程中期關鍵作用CYP450家族基因多態(tài)性對氯吡格雷的抗血小板治療效果影響大[7-8]。根據(jù)氯吡格雷抗血小板治療的個體差異，臨床上常用增加氯吡格雷治療劑量或換用替格瑞洛治療。替格瑞洛無需肝藥酶轉化，本身及其代謝產(chǎn)物都有拮抗P2Y12受體的生物活性，是目前臨床治療冠心病常用的一種新型抗血小板治療藥物[9]。相比氯吡格雷，替格瑞洛起效速度快、抗血小板聚集效果優(yōu)，并且不受CYP450基因多態(tài)性影響。

本研究結果表明，ACS患者經(jīng)PCI術后發(fā)生氯吡格雷低反應，停用氯吡格雷并換用替格瑞洛比加量氯吡格雷治療具有更好的抗血小板治療效果，換用替格瑞洛藥物治療的觀察組患者的MAADP值及血小板聚集率顯著減少，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。患者發(fā)生氯吡格雷低反應的原因有藥物劑量、基礎血小板藥物反應性、CYP450基因多態(tài)、患者依從性及藥物相互作用等，因此只通過增加氯吡格雷治療劑量難以達到顯著改善血小板聚集的目的。研究提示，患者經(jīng)換用替格瑞洛治療后的出血事件發(fā)生率為8.33%，明顯低于繼續(xù)加用氯吡格雷出血事件發(fā)生率(25.00%)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這從側面反映了替格瑞洛的抗血小板聚集作用顯著優(yōu)于氯吡格雷，氯吡格雷口服經(jīng)吸收后僅15%具有生物活性，而替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物均能發(fā)揮P2Y12拮抗作用[7,9]。此外，患者換用替格瑞洛治療后發(fā)生呼吸困難的不良事件發(fā)生率明顯高于加用氯吡格雷，兩組結果對比，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，這提示替格瑞洛在抗血小板治療中有一定局限性，這也是為什么替格瑞洛不能完全替代氯吡格雷的原因。目前仍不能確定替格瑞洛引起呼吸困難的機制，可能是因為促進腺苷三磷酸(ATP)釋放和移植紅細胞腺苷再攝取引起[10]。

綜上所述，ACS患者經(jīng)PCI術后抗血小板治療中發(fā)生氯吡格雷低反應，停用氯吡格雷換用替格瑞洛的抗血小板聚集效果優(yōu)于繼續(xù)加用氯吡格雷，有效降低MAADP值和出血事件發(fā)生率。值得一提的是，換用替格瑞洛后不能顯著減少不良事件發(fā)生率，并且呼吸困難發(fā)生率增加，因此臨床上應對這一點加以關注。