局部枸櫞酸抗凝在血液灌流聯合連續性腎臟替代治療危重癥患者高危出血中的應用

寧 軍，符春暉，葉學和，張 河，許寧本，許雪芳，劉瑩瑩，劉積鋒

(廣西欽州市第一人民醫院，廣西 欽州 535000)

血液凈化在腎臟替代治療及常見危重疾病的救治中發揮著越來越重要的作用。抗凝是保障血液凈化順利進行前提，肝素和低分子肝素是目前應用最廣泛的抗凝劑。由于臨床上危重癥患者往往存在高危出血或活動性出血，肝素抗凝劑可引起或加重出血，甚至危及患者生命[1-2]；而無肝素抗凝往往不能達到預期的治療時間和療效。RCA對全身凝血影響小，成為當前研究熱點。本文旨在研究RCA在HP串聯CRRT危重癥高危出血患者中應用，其抗凝效果和安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1研究對象：選擇2015年1月～2020年4月我院住院危重癥具有高危出血患者45例，其中男35例，女10例，年齡25～72歲，平均(45.7±8.3)歲。原發病：重癥急性胰腺炎合并急性腎損傷14例，毒蜂蟄傷合并多器官功能障礙15例，毒蛇咬傷合并多器官功能障礙11例，橫紋肌溶解綜合征合并急性腎損傷5例。排除了難以糾正的低氧血癥及低血壓、肝功能衰竭患者。本研究所有患者及家屬均簽署了知情同意書，并經過本院醫學倫理委員會同意。將出血風險分為4級：極高危：接受治療時發生活動性出血；高危：3 d內活動性出血，3 d內手術或外傷及股靜脈置管；中危：活動性出血發生于3～7 d或3～7 d手術及外傷；低危：活動性出血，手術及外傷>7 d。

1.2方法：患者經頸內靜脈或股靜脈置管建立血管通路，統一使用艾貝爾、雙腔導管，采用德國貝朗公司的Diapact-CRRT機，采用連續性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)治療模式，前稀釋法輸入置換液，置換液量3 000 ml/h，持續12 h進行，濾器為AV600。采用珠海健帆醫療器械有限公司的HA330血液灌流器。治療前用生理鹽水500 ml加肝素100 mg預沖管路與濾器30 min，然后500 ml生理鹽水沖洗，HA330灌流器作同樣的預沖處理。CVVH和HP同時進行(血液灌流器串聯在AV600濾器前面)。血液量180～200 ml/min，RCA用枸櫞酸鈉溶液(成都青山利康藥業有限公司，200 ml/袋)。動脈端接入輸液三通，枸櫞酸鈉用輸液泵從三通泵入，劑量為血流量的1.2～1.5倍，濾器后(體外血)i Ca2+維持在0.20～0.40 mmol/L，根據血氣分析、血中i Ca2+、APPT、透析器、管路凝血情況調整劑量。同時在體外循環的靜脈端輸入10%葡萄糖酸鈣，滴速為櫞酸鈉滴速的6.1%。治療前、治療后2 h、4 h、6 h、12 h測定體外(濾器后)及體內(外周血)血氣分析指標，據血氣指標i Ca2+，指導枸櫞酸鈉及10%葡萄糖酸鈣的用量。1次/d，CVVH持續12 h，HP治療2 h，每例患者進行至少2次。每次治療結束雙腔導管采用4%枸櫞酸封管，48 h重新封管。

1.3觀察指標：每例患者每次RCA治療前、治療后2 h、4 h、6 h、12 h外周血各指標變化，包括PLT、Hb、PT、APTT、iCa2+、tCa2+、Na+、HCO 、BUN、Cr。RCA治療前、治療2 h、4 h、6 h、12 h不同時間點體內外周血及濾器后的血氣分析指標變化，包括外周血iCa2+、pH值、HCO。觀察患者治療過程中出血發生率及原有出血加重情況，透析器和靜脈壺凝血情況。透析器的凝血程度分為4級：0級為無凝血或數條纖維凝血：1級為部分凝血或成束纖維凝血；2級為嚴重凝血或半數以上纖維凝血，跨膜壓上升、廢棄液為負數明顯上升；3組為濾器纖維幾乎全部凝血，跨膜壓上升為高限，必須更換濾器。0～1級表示抗凝有效，2級表示抗凝效果欠佳，3級表示抗凝無效。灌流器凝血情況按Ⅰ-Ⅲ級共3級標準[3]，Ⅰ級：治療結束時灌流器未凝結，壓力降≤30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)；Ⅱ級：治療結束時灌流器未凝結，壓力降>30 mm Hg；Ⅲ級：完成凝結，靜脈壓明顯上升，需更換灌流器和血路管道。

2 結果

2.1兩組臨床觀察比較：45例患者均能順利完成，每例至少2次以上的血液凈化治療，共162例次，均未發生嚴重出血或原有出血加重，未發生Ⅱ級堵膜。

2.2RCA不同時間點BUN、Cr、PLT、Hb水平比較：治療前、治療后不同時間點BUN、Cr水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，治療前、治療后不同時間點PLT和Hb比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表1。

表1 不同時間點BUN、Cr、PLT、Hb比較

2.3RCA治療前、后凝血指標、血氣、電解質變化：不同時間點患者體內外周血、濾器后PT、APTT比較：對比治療前，患者治療后2 h、4 h、6 h、12 h濾器后PT、APTT均延長于體內外周血，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前、治療后不同時間點患者體內外周血、濾器后iCa2+比較：對比治療前，治療后2 h、4 h、6 h、12 h濾器后iCa2+水平低于體內外周血，差異有統計學意義(P<0.05)。對比治療前，治療后2 h、4 h、6 h、12 h患者體內外周血pH值、HCO 比較差異有統計學意義(P<0.05)。對比治療前，治療后2 h、4 h、6 h、12 h患者體內外周血iCa2+、tCa2+、Na+比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 RCA治療前、后凝血指標、血氣、電解質變化

3 討論

血清離子鈣是機體重要的凝血因子。RCA原理是枸櫞酸通過螯合作用和血漿中的鈣離子結合成枸櫞酸鈣螯合物，降低血清離子鈣濃度，從而阻止凝血酶原轉化為凝血酶，阻斷凝血途徑而發揮抗凝作用，該作用是可逆的，只要加入適量的鈣離子凝血功能就會恢復正常。大部分的枸櫞酸鈣螯合物可以通過濾器清除，剩下的一部分進入人體。枸櫞酸根進入體內后，主要在肝臟、肌肉組織及腎皮質參加三羧酸循環，迅速被代謝為碳酸氫根，并釋放出已螯合的離子[4-5]。因此，RCA是血液進入體內前抗凝，是局部體外循環抗凝，體內血液不抗凝，不會影響體內凝血功能。鈣劑補充多選用葡萄糖酸鈣溶液，刺激性較小[6]，2012年改善全球腎臟病整體預后組織(KDI-GO)指南關于急性腎損傷的CRRT抗凝推薦中指出，對沒有枸櫞酸使用禁忌的患者，抗凝模式應首選枸櫞酸[7]。目前RCA除了廣泛用于CRRT，還可以用其他血液凈化治療，如血液透析、血液灌流、免疫吸附、血脂吸附中[8]，與肝素抗凝相比，RCA還具有生物相容性好無肝素相關的白細胞、血小板降低等優點[9]。

本組結果提示：RCA對比治療前，濾器后iCa2+較體內外周血的水平低，濾器后PT、APTT均延長于體內外周血，能較好維護在有效的抗凝范圍內，表明枸櫞酸體外抗凝效果良好。治療中不同時間點體內外周血iCa2+、tCa2+、PT、APTT與治療前無明顯變化，提示局部枸櫞酸抗凝對全身凝血功能幾乎無影響。臨床觀察未出現嚴重出血或原有出血加重，未出現原有凝血功能障礙加重。濾器、血液灌流器未見凝血現象，未出現Ⅱ級凝血。RCA治療中應注意密切監測外周血tCa2+、iCa2+及濾器后iCa2+，實現鈣離子的合理調整。

應用枸櫞酸鈉抗凝易導致高鈉血癥和碳酸氫根蓄積等電解質和酸堿失衡。因此，RCA治療過程中，需密切監測患者外周血和濾器后血氣分析，根據血氣指標，適當調整，維持酸堿、電解質平衡。本組危重癥高危出血患者治療前多合并不同程度腎損害、炎性反應綜合征、電解質和酸堿失衡。單純行CRRT治療，不利于炎性介質的清除，而單純行HP治療，也不利于腎損害、電解質和酸堿失衡的糾正。應用RCA行HP串聯CRRT治療，對比治療前，治療后不同時間點外周血PH值、HCO 逐步得到糾正，而Na+、tCa2+、iCa2+無明顯變化，腎功能逐漸改善。表明本組患者應用RCA行HP聯合CRRT治療安全有效，在密切監測下對患者體內代謝沒有導致不良影響。本組患者RCA治療中CRRT和血液灌流器串聯一起，因血液灌流器和透析濾器容量較大，特別注意血容量不足和血壓偏低患者，可于治療開始前進行體外預沖，預沖液可采用生理鹽水、新鮮血漿或5%白蛋白，從而降低體外循環對患者血壓的影響。本組治療前、后，部分病例血小板有下降，分析原因與本次研究所用HA330灌流器的有效膜面積大，吸附能力較強有關。臨床研究表明，在使用同型灌流器的情況下，RCA和普通肝素、低分子肝素相比血小板的下降率最低[5]。

綜上所述，本組危重癥高危出血患者，治療前合并不同程度腎損害、炎性反應綜合征、電解質和酸堿失衡。通過RCA在HP的應用，聯合CRRT治療，可以更好地清除大、中、小分子炎性介質和毒性物質，糾正電解質、酸堿失衡，減少治療過程中的出血風險，提高療效。在HP聯合CRRT治療中，枸櫞酸局部抗凝效果好，對患者體內凝血功能影響小，密切監測下對患者體內代謝無不良影響，在高危出血患者中應用安全、有效，值得臨床推廣。