生酮飲食改善糖尿病心肌病的機制研究進展

張耀元， Ayaz Ali Samo， 桂慶軍， 尹凱

(1. 南華大學衡陽醫學院轉化醫學研究室，湖南 衡陽 421001； 2. 桂林醫學院廣西糖尿病系統醫學重點實驗室，廣西 桂林 541100)

近年來隨著生活水平的提高，全球糖尿病(特別是2型糖尿病)的患病率增長速度驚人。根據國際糖尿病聯盟的流行病學調查顯示，預計到2045年全球糖尿病患者的數量將達到6.9億[1]。糖尿病心肌病最初的特征是心肌纖維化以及舒張功能不全，進一步發展為收縮功能不全，導致臨床心力衰竭。

生酮飲食是一種由低碳水化合物、適量蛋白質和高脂肪構成的飲食，已廣泛用于治療阿爾茨海默病、癌癥、糖尿病和癲癇[2-4]。新近研究表明，生酮飲食可以改善糖尿病小鼠的心臟功能障礙[5]，然而生酮飲食改善糖尿病心肌病的具體機制尚未完全闡明。本文綜述生酮飲食改善糖尿病心肌病的機制最新研究進展，重點論述生酮飲食在糖尿病心肌病治療中的作用。

1 糖尿病心肌病的發病機制

隨著研究的深入，糖尿病心肌病的發病機制主要包括氧化應激、炎癥、心臟代謝途徑改變、心肌細胞凋亡和線粒體功能障礙。

1.1 氧化應激

氧化應激主要表現為氧自由基和抗氧化劑生成的不平衡，其在糖尿病心肌病的病理生理過程中起著重要作用[6]。高血糖和炎癥條件導致活性氧的產生過量，脂質過氧化并降低抗氧化能力，最終導致心肌細胞的喪失和心臟功能障礙[7]。同時糖尿病患者的內源性抗氧化機制也常常受損，有研究證實，在糖尿病的小鼠模型中，采用抗氧化劑(例如超氧化物歧化酶模擬物或輔酶Q10)進行治療，可以緩解糖尿病心肌病的進展[8]。因此，有效抑制心臟中活性氧的過度產生可以作為糖尿病心肌病治療的新策略。

1.2 炎癥

糖尿病患者體內循環免疫細胞、細胞因子、趨化因子和其他炎性生物標志物顯著增加[9]，各種白細胞和浸潤性免疫細胞的大量蓄積是導致心臟氧化應激、心肌重塑、心肌纖維化以及舒張功能障礙的重要因素。因此，調控炎癥信號對糖尿病并發癥的防治具有重要意義。當使用帕羅西汀(調節T細胞功能)、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)抑制劑、Bay11-7082(一種核因子κB抑制劑)抑制炎癥，可以明顯改善糖尿病模型小鼠的全身炎癥和糖尿病心肌病[10]。

1.3 心臟代謝途徑改變

胰島素抵抗是糖尿病發病的重要原因之一，胰島素抵抗改變心肌細胞的底物利用和代謝途徑，降低葡萄糖氧化導致糖原在心肌細胞中的累積，誘導心肌細胞凋亡[11]。高血糖癥可引起蛋白質糖基化反應，導致糖基化終末產物升高，進而加重糖尿病心肌病的心肌重塑和心功能障礙[12]。除了這些葡萄糖驅動的心臟代謝異常外，還包括其他損害(如脂肪酸)和由此產生的脂毒性[13]。

1.4 心肌細胞凋亡

糖尿病患者心臟中心肌細胞死亡的主要形式包括凋亡、自噬和壞死[14]。糖尿病誘導心肌細胞凋亡產生替代性纖維化，從而加重心臟收縮障礙。研究表明Exendin-4可通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)途徑防止高血糖引起的心肌細胞凋亡，改善心功能[15]。在糖尿病的發病過程中，除了在心臟中激活細胞死亡途徑外，還抑制了許多原本可以防御細胞死亡的內源性保護機制，進一步加速心肌細胞死亡，從而導致心肌重塑和心臟功能障礙。

1.5 心肌細胞線粒體功能障礙

線粒體是細胞進行有氧呼吸的主要場所，是氧化還原信號和代謝通量的重要整合者[16]。糖尿病患者的心肌細胞線粒體呈碎片化，線粒體融合蛋白mitofusin-1表達降低，線粒體動力學受損，導致線粒體活性氧的生成超過了內源清除能力，加重了心臟氧化應激和炎癥反應。研究還發現在糖尿病心肌病中，心肌細胞的能量代謝改變，氧化應激增加[17]，Ca2+調節受損都會損害線粒體功能，導致心臟功能障礙和心肌重塑。因此，改善線粒體功能可能是保護心臟功能的潛在調節機制。

2 生酮飲食改善糖尿病心肌病的機制

在2型糖尿病進展過程中，系統性胰島素抵抗常誘發高胰島素血癥，進而導致生酮能力下降[18]。而使用SGLT2抑制劑恩帕格列凈可增加體內酮體水平，為衰竭的心肌提供更有效的能量來源，改善糖尿病患者的心力衰竭[19]。飲食干預可增加胰島素敏感性，減少糖尿病并發癥的發生。生酮飲食通過抑制體內糖酵解水平，誘導乙酰輔酶A向酮體轉化，導致酮體積累，然而酮體濃度遠低于糖尿病酮癥酸中毒時的濃度[20]。研究發現[3]，生酮飲食通過平衡線粒體動力學和抑制2型糖尿病小鼠的細胞凋亡改善心臟功能障礙。生酮飲食通過降低氧化應激、炎癥反應，改善心肌的能量供應、心肌線粒體功能，抑制心肌細胞凋亡等途徑，減緩糖尿病心肌病的發生發展。見圖1。

圖1 生酮飲食改善糖尿病心肌病的機制

2.1 生酮飲食與氧化應激

研究表明，糖尿病患者使用生酮飲食療法后，心肌中酮體的氧化和利用率增加，導致氧化應激降低[21]。其中，酮體β-羥基丁酸(beta-hydroxybutyric acid, β-OHB)在此過程發揮重要作用。在一項前瞻性研究中發現提高β-OHB水平可以降低活性氧水平，對心臟起到保護作用。在受損心肌的研究中發現，心肌酮代謝通過提高心肌對壓力超負荷反應的保護，從而減少氧化應激[22]。因此，生酮飲食可能通過降低氧化應激而起到保護心肌的作用。

2.2 生酮飲食與炎癥

炎癥與糖尿病心肌病的發病密切相關。研究表明，生酮飲食可促進內源性酮體(包括β-OHB、乙酰乙酸酯和丙酮)的產生，其抗炎作用可能通過增加β-OHB介導的NLRP3炎性體的抑制作用有關[23]。在一項幼年和成年大鼠對照飲食的研究中，維持生酮飲食可顯著降低外周炎癥反應[24]。一項臨床研究發現，2型糖尿病患者在2年內維持生酮飲食，降低了炎癥反應和血糖異常的生物標志物[25]。雖然大部分證據表明，生酮飲食可持續地逆轉代謝異常并減輕炎癥反應，但生酮飲食治療仍需更長期的研究，進一步明確其功效和安全性。

2.3 生酮飲食與心臟代謝

Aubert等[26]研究發現，心力衰竭的小鼠在發生病理性心臟重塑過程中，心肌依賴酮體作為燃料。目前尚不清楚心肌酮體代謝的變化是適應性的還是非適應性的，但最近研究表明酮體已被證明是心力衰竭中的替代能源[27]。在一項針對36例糖尿病患者和45例非糖尿病患者的研究中發現，糖尿病患者心肌代謝中酮體被用作替代葡萄糖的能量來源，可以改善心肌的能量供應。其中，β-OHB充當有效的燃料和強大的信號分子，減緩糖尿病心肌病的進展，但具體機制尚未完全闡明[28]。因此，仍需進一步研究生酮飲食在心臟代謝中的病理生理機制。

2.4 生酮飲食與心肌細胞凋亡

研究表明[29]，生酮飲食治療可通過激活2型糖尿病小鼠的PI3K-Akt途徑來抑制心肌細胞凋亡，從而改善心功能障礙。除此之外，生酮飲食還可通過增加大鼠線粒體數量，降低心肌缺血和再灌注導致的心肌細胞死亡。靶向β-OHB可以降低活性氧的產生，減輕氧化應激誘導的細胞凋亡。

2.5 生酮飲食與心肌細胞線粒體功能

一項對db/db小鼠進行生酮飲食治療8周的研究顯示，治療后小鼠的血糖得到有效控制，改善了心肌的線粒體功能，并降低了其氧化應激。生酮飲食還可以通過增加大鼠心肌細胞內的線粒體數量，改善線粒體琥珀酸脫氫酶活性，增加心臟代謝效率，發揮對心臟的抗氧化作用[30]。Deberles等[31]報道3歲女孩被診斷患有線粒體疾病引起的肥厚型心肌病，引入生酮飲食治療后，其心臟參數得到改善。目前需要進行更多符合生酮飲食標準的研究，以明確生酮飲食改善心肌細胞線粒體功能的作用。

3 總結與展望

現有證據表明生酮飲食能夠通過減少氧化應激，降低炎癥反應，改善心肌的能量供應和心肌線粒體功能，抑制心肌細胞凋亡等途徑，減緩糖尿病心肌病的發生發展。目前，生酮飲食被認為是治療肥胖和2型糖尿病的有效策略，具有顯著的臨床療效和安全性。在擴大生酮飲食應用范圍的同時，拓展新的生酮飲食聯合療法，研究其對慢性疾病的預防和控制效果，值得進一步探索。