乳腺癌化療后重度骨髓抑制的三節點防治*

石傳科，嚴志登，羅明，李偉，周太容，鄒瀅

廣州中醫藥大學附屬中山市中醫院，廣東 中山 528400

2018年國家癌癥中心報告，我國乳腺癌發病率占女性惡性腫瘤首位，每年發病患者約30.4萬例，可見乳腺癌對女性的生命健康已構成嚴重威脅[1]。乳腺癌化療(新/輔助、姑息)作為最具有基石作用的全身治療方式越來越受到重視。通過規范的化療使患者的生存率顯著提高，但化療后重度骨髓抑制等不良反應對患者的影響較大，可出現全身不適，粒細胞減少性發熱，嚴重者甚至導致感染性休克危及患者生命[2]。有研究顯示其死亡率可高達12%[3]。另外還影響化療按期完成，延長住院時間，增加住院成本。因此，防治乳腺癌化療后重度骨髓抑制已成為亟待解決的臨床問題。

1 乳腺癌化療后重度骨髓抑制的防治現狀

WHO將骨髓抑制分為 0-Ⅳ級：0-Ⅱ級為無或輕度骨髓抑制，Ⅲ-Ⅳ級為重度骨髓抑制。中性粒細胞下降至1.0×109L-1以下定義為Ⅲ度以上骨髓抑制，Ⅲ度以上骨髓抑制容易發生并發癥，嚴重時可危及生命，所以必須提前防治，為此我國出版了《中國重組人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中的臨床應用專家共識 (2015 年版)》[4]，建議對重度骨髓抑制伴發熱，發生中高危風險的患者進行預防性重組人粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)干預。美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)乳腺癌診療指南和中國臨床腫瘤學會(Chinese society of clinical oncology，CSCO)乳腺癌診療指南所推薦的化療方案(新/輔助、姑息)多為蒽環類、紫衫類、鉑類化療藥的聯合方案，這些方案在CSCO乳腺癌診療指南骨髓抑制的分級中均屬于高、中風險分級，因此化療后骨髓抑制的發生也是不可避免的。所以NCCN指南中指示，在使用上述化療方案時需要預防性使用粒細胞集落刺激因子[5]。而CSCO指南也同樣指出，并對高風險方案患者建議使用長效G-CSF[6]。上述共識和兩大指南并沒有給出預防性使用G-CSF的具體時間節點和使用頻次。杜娟等[7]通過臨床研究發現，對重度骨髓抑制的處理仍存在諸多不合理之處，因此，臨床仍需探索重度骨髓抑制的監測方法和合理使用藥物防治方法。

中醫對重度骨髓抑制的研究認為，它是化療過程中的一類變證，其病機以脾腎虧虛為主，化療藥物屬中醫寒性藥物，其寒毒之性易侵犯乳腺癌患者本虛之體，造成臟腑精氣虧損。有醫者在化療前給予患者龜鹿二仙丹滋補陰陽，補腎填髓[8]，還有醫者在圍化療期使用補氣血、健脾補腎等方藥[9]，其目的都是降低重度骨髓抑制的發病率。王云龍等[10]則另辟蹊徑，將“治未病”思想貫穿于腫瘤化療的全過程，針對化療前、化療中、化療后3個不同階段運用“治未病”思想，結合中醫病機予以中醫藥治療，對防治化療引起的骨髓抑制起到臨床指導意義。

2 基于中醫“治未病”思想防治重度骨髓抑制的思路

2.1 中醫“治未病”思想的精髓“治未病” 在中醫典籍《黃帝內經》中被最早提出，是預防為主的思想，有早期治療的意義，還有控制疾病發展和傳變的意義[11]。“治未病”思想是中醫對待人類生命與疾病的戰略觀點，現代醫學對腫瘤疾病提出的早發現、早診斷、早治療思路也是“治未病”思想的體現。“治未病”思想結合疾病發展分3個階段：第一階段為 “未病先防治其先”，是指疾病在未發生時，根據疾病的發病病因或發展規律，提前對疾病發生的因素予以控制，或通過扶助機體正氣，防止疾病的發生或減輕其發病程度；第二階段為 “已病早治防其變”，指疾病突破了第一階段而發病，就要在疾病初期根據其發展規律，運用醫學理論、實踐經驗進行及早治療，阻止疾病進一步惡變；第三階段為 “愈后調治防其復”，即在疾病經過治療后初愈或緩解，醫者對疾病的治療不應停止，而是繼續采取措施進行調理，使機體正氣得以恢復鞏固，防止疾病的復發。“治未病”思想至今仍被臨床所用，把“未病先防、已病早治、愈后防復”的三階段核心思想與重度骨髓抑制的起始期、發展期、恢復期結合起來，建立起重度骨髓抑制的防治方法。

2.2 重度骨髓抑制發展規律的現代科學分析乳腺癌化療后重度骨髓抑制是現代醫學治療手段下的產物，既往中醫典籍中沒有相應疾病，但中醫思想并不過時，這恰恰拓寬了中醫參與骨髓抑制防治的思路。在運用“治未病”思想前，首先運用現代醫學研究方法對乳腺癌化療后粒細胞下降規律進行總結，再針對下降規律運用“治未病”思想進行防治方法建立。通過對2013—2017年的652人次中高危化療方案(其中54人次為重度骨髓抑制)患者的骨髓抑制曲線進行分析研究，發現化療后患者的骨髓抑制曲線主要表現為以下4種類型(見圖1)：第1型為平穩型，是指化療結束后第1-10天內，白細胞下降幅度在2.0×109L-1以內，多見于大部分非重度骨髓抑制患者；第2型為緩降型，是指化療結束后第1-10天內，白細胞下降幅度超過2.0×109L-1以上，且在第7-10內達到3度以上骨髓抑制；第3型為急降型，是指化療結束后第1-7天內，白細胞下降幅度已超過2.0×109L-1，且每日下降幅度基本相當；第4型為陡降型，是指化療結束后第1-4天內，白細胞下降幅度已超過2.0×109L-1，且每日下降幅度差值大。第2型、第3型、第4型多見于重度骨髓抑制患者，其中第2型的特點為重度骨髓抑制形成時間長，進程較慢，其骨髓抑制容易預防，糾正較易；第3型、第4型的特點是重度骨髓抑制形成時間短，發展迅速，持續時間長，并發粒細胞減少性發熱，容易導致感染性休克，臨床糾正較難。根據第2型、第3型、第4型骨髓抑制曲線特點將重度骨髓抑制的發生劃為3個關鍵節點，即化療后24 h的欲下降節點，化療后第7天的低峰前節點，以及化療后第10天的恢復期節點。

2.3 “治未病”思想防治重度骨髓抑制的構建思路把重度骨髓抑制發生、發展和恢復的關鍵節點搞清楚，結合“治未病”思想找出科學的應對策略，具體操作見圖2。在3個關鍵節點對患者血常規、癥狀、體征進行監測，根據監測情況在關鍵節點提前預防性使用G-CSF，并結合本病中醫病機提前使用中醫藥，提高粒(白)細胞的數值，增強機體抵抗力，以此對抗粒(白)細胞快速下跌，從而實現粒(白)細胞下降平緩的目的，避免了重度骨髓抑制的發生，這種方法暫命名為“以升備降，軟著陸”法。

圖1 骨髓抑制曲線類型圖

圖2 三節點防治示意圖

3 三節點防治法的建立

3.1 第一節點(欲下降節點)：未病先防治其先患者入院當日檢查無異常后即按既定方案開始化療，化療后第1天觀察患者不良反應，必要時對癥處理，并在化療結束24 h后皮下注射G-CSF(每支150 μg)1支。因為化療后24～48 h內粒細胞開始下降，此時預防性使用G-CSF可有效降低粒細胞減少的發生，減輕骨髓抑制的程度和持續時間，可顯著降低重度骨髓抑制的發生風險[12]。在骨髓抑制欲下降節點前預先主動升高粒(白)細胞，以升備降。林毅認為骨髓抑制中醫病機以虛為主[13]，病因為化療寒邪藥毒所傷，因此在這一節點中醫藥防治用自擬方煎煮后泡腳，以激發體內陽氣，增加對寒邪藥毒的防御。方藥組成：羌活20 g，獨活20 g，防風20 g，荊芥穗20 g，紫蘇葉20 g，升麻20 g，茯苓20 g，牛大力20 g，黃芩20 g。此方中采用較多辛溫藥通過泡腳透過皮膚激發表陽，升舉陽氣。采用中藥沐足的方式是考慮到患者剛化療后胃腸道反應大，容易惡心嘔吐，中藥口感差更難服用。預防性使用升粒(白)細胞處理后，要監測血常規了解粒(白)細胞下降趨勢，分別在化療結束后第48小時和第60小時檢測血常規，通過對照粒(白)細胞絕對值下降情況，預判患者骨髓抑制的發展態勢。如果患者精神狀態好，無發熱，其他化療不良反應明顯緩解，粒細胞≥1.5×109L，可安排出院。如患者出現以下任何一種情況，如精神疲倦，化療不良反應緩解不明顯，發熱，粒(白)細胞下降落差大或粒細胞<3×109L-1，則留院觀察，并繼續使用G-CSF和中藥沐足。

3.2 第二節點(低峰前節點)：已病早治防其變如患者在第一節點正常出院，則第二節點的監測在門診進行。患者于化療后第7天早上復診，觀察患者精神及體力狀況，并復查血常規。如患者精神狀況良好，且粒細胞≥1.0×109L-1(Ⅱ度以下)，則可認為安全；如患者精神疲倦，乏力，且粒細胞<1.0×109L-1(Ⅲ度以上)，考慮患者骨髓抑制進一步發展至重度的可能，則需皮下注射G-CSF，次日復查血常規，如粒細胞升高，則安全。如果粒細胞數值繼續下降則持續使用或加量使用粒生素。如果患者出現發熱則安排住院觀察治療。此節點患者化療后胃腸道反應已基本消失，口服中藥已能接受，故在第二節點的骨髓抑制防治方案以中醫藥治療為主，化療藥物為藥物毒邪，其性“寒涼”，易損脾胃，耗氣傷血，氣血乏源，病及先天之腎，腎精受損，髓失所養而發骨髓抑制。故使用中藥健脾益氣補血，以扶助機體對骨髓抑制的抵抗力，這是“治未病”既病防變思想的體現。對乳腺癌化療后重度骨髓抑制患者進行中醫證候聚類研究，發現重度骨髓抑制發生時，患者多表現為氣虛證，合并血虛等兼證[14]。故采用甘溫除大熱之名方補中益氣湯升發脾胃之氣，促使脾胃健運，氣血生化有源，以減輕重度骨髓抑制的發展程度，緩解粒細胞減少性發熱。正如醫家李東垣在《醫學發明》 中闡述：“血不自生，須得生陽氣之藥，血自旺矣，是陽主生也。”

3.3 第三節點(恢復期節點)：愈后調治防其復化療后第10天患者體內粒(白)細胞的抑制已基本過了低峰期，開始緩慢回升。這一階段患者化療后的各種不良反應已消失，在癌毒和化療之毒的雙重打擊下，體力消耗也達到最大，如果體力不能快速恢復，很難面對即將到來的下一療程，發生重度骨髓抑制的概率也會增加。這一節點屬于“治未病”中的“愈后調治防其復”階段，為恢復期的開始，此時病機多為邪氣未盡、正氣已虛，此階段是發揮中醫優勢的最佳時期，治療上以健脾補腎扶正為主，以填精補髓、益氣養血為法，方選歸脾湯合龜鹿二仙湯加味。

4 結語

骨髓抑制在乳腺癌的化療方案中經常出現，譬如邵志民教授Ⅲ期雙靶向聯合化療的新輔助治療研究發現，粒細胞減少性發熱是較常見的不良反應事件[15]。Swain等[16]關于蒽環、紫衫類藥物不同化療方案心臟毒性的研究也發現，最常見的Ⅲ-Ⅳ級血液毒性是粒細胞減少性發熱。對于Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制，單純中醫藥治療可以緩解，且對患者病情和后續化療的影響也較小。但是重度骨髓抑制如果處理不當，不但會影響后續化療劑量、延遲化療周期，更有甚者還會誘發感染性休克導致死亡。因此對待重度骨髓抑制應以防治為主，若發病后治療則較難控制病情。針對重度骨髓抑制常使用粒生素預防，但往往缺乏系統性防治理念，很難做到最佳預防。中醫“治未病”思想源于《黃帝內經》，發展于后世各代，有先進的指導理念。正是在“治未病”思想中，關于疾病防治的“未病、已病、瘥后”3個層次的啟發下，結合現代醫學研究方法和檢測技術，制定乳腺癌化療后重度骨髓抑制的三節點防治法，該法顯著降低了乳腺癌患者化療后重度骨髓抑制的發病率，縮短了化療住院時間，減少了粒細胞集落刺激因子藥物的使用量，提高了患者的化療舒適性。