獸用中藥提取物發展與管理研究

顧進華,畢昊容,張 莉,高 光*

(1.中國獸醫藥品監察所，北京 100081；2.江蘇省獸藥飼料質量檢驗所，南京 210036；3.安徽省獸藥飼料監察所，合肥 340111)

中藥提取物是從植、動物中制得的揮發油、油脂、有效部位和有效成分。中藥提取物古已有之，乳香、沒藥、蓖麻油等，就是通過傳統的藥材生產和炮制加工技術制得的。

現代中藥提取、分離、純化技術促進中藥提取物的快速發展。目前，中藥提取物在亞洲、歐洲得到比較廣泛的應用。日本、東南亞國家和地區開展中藥提取物的研究比較早，我國醫藥和畜牧獸醫領域也都對中藥提取物進行了多年的研究探索。

中藥提取物具有開發投入較少、技術含量高、產品附加值大等優勢和特點[1]。系統地研究和應用獸用中藥提取物，對于節約動、植物資源、保障動物健康養殖、降低獸藥生產成本都具有重要意義。

1 基本概念

按國家藥典規定，提取物包括以水或醇為溶劑經提取制成的流浸膏、浸膏或干浸膏、含有一類或數類有效成分的有效部位和含量達到90%以上的單一有效成分[2,3]。一般認為，有效部位是指當一味中藥或復方中藥提取物中的一類或幾類化學成分的含量達到總提取物的50%以上，而且這一類或幾類已知化學成分被認為是有效成分，該一類或幾類成分的混合體即被認為是有效部位。

1.1 分類 按不同藥用價值和提取分離程度可分為：全成分提取物類，如大黃浸膏、甘草流浸膏、黃芩提取物等；有效部位類，如人參莖葉總皂苷、廣藿香油、丹參酮提取物等；單體化合物類，如青蒿素、薄荷腦、黃藤素、穿心蓮內酯等。也有按復合提取物、單體提取物、植物油脂、浸膏與流浸膏劑來分類的。

1.2 生產技術與方法 中藥提取物的生產技術包括提取、濃縮、精制、分離、干燥等。提取方法包括：煎煮法、滲漉法、浸漬法、回流法、水蒸氣蒸餾法、超臨界流體提取法、半仿生提取法、超聲提取法等；濃縮方法包括：減壓蒸發、常壓濃縮、薄膜蒸發、多效蒸發等；精制方法包括：水提醇沉法、醇提水沉法、酸沉法、吸附澄清法、大孔吸附樹脂吸附法、鹽析法、透析法等；分離方法包括：沉降、離心、過濾等；干燥方法包括：烘干法、減壓干燥法、噴霧干燥法、沸騰干燥法、冷凍干燥法、微波干燥法、紅外線干燥法等。

2 獸用中藥提取物應用與管理

2.1 作用與定位 中藥提取是對中藥材的深度炮制和加工，中藥提取物可以看作是中藥的特殊炮制品，是特殊形式的中藥飲片。與中藥炮制品類似，中藥提取物既可以直接入處方配伍或單獨使用，也可以作為原料進一步加工為制劑。在特定條件下，中藥提取物具備原料、制劑、中間體等不同的角色定位。

由植物提取加工得到的“乳香、沒藥、血竭”藥材，可供中獸醫臨證配伍或者新制劑研發配伍使用，而“蓖麻油”按照“功能主治”可以直接口服給藥；“浸膏與流浸膏”本身是制劑，但也可以作為原料用于生產制劑，如用“甘草流浸膏”生產甘草浸膏、用“刺五加浸膏”生產刺五加片；上世紀90年代始，獸用中藥提取物的生產形成一定規模，作為中間體存在的獸用中藥提取物，已有少數建立了國家標準，如“銀黃提取物注射液”的“金銀花提取物”和“黃芩提取物”。

2.2 生產管理 我國對獸用中藥提取物的生產實行GMP管理，要求已有獸藥國家標準的中藥提取物按品種驗收，并允許此類中藥提取物可以在市場流通。在獸用中藥注射劑、口服液、顆粒的制備過程中，以“中間產品”存在的中藥提取物，其生產設施須與相應的制劑車間同時驗收。

中藥提取生產是一項專業性強、設備要求高的工種，隨著社會化分工精細化、專業化發展，我國已經出現專門的規模化中藥提取物生產企業。為滿足部分中藥制劑生產企業直接使用購進的中藥提取物投料生產的需求，我國曾在2008年-2010年期間試行過獸用中藥提取物委托加工生產模式，但由于技術標準問題以及不同生產企業訴求不一致，該模式沒有繼續施行。其后，農業農村部放開獸藥企業集團內部調劑中藥提取物方式生產中獸藥制劑，并將相關中藥提取物調劑納入獸藥產品批準文號申請統一管理[4]。

2.3 標準管理 我國較早就制定了獸用中藥提取物國家標準。1978年版《獸藥規范》和1990年版《中國獸藥典》收載“大黃流浸膏、甘草流浸膏、甘草浸膏、當歸流浸膏、遠志流浸膏、姜流浸膏、益母草流浸膏、顛茄流浸膏、顛茄浸膏”等。2010年《中國獸藥典》采用“植物油脂及提取物”單列的形式，新增收載人參莖葉總皂苷、丹參酮提取物、茵陳提取物、三七總皂苷、當歸流浸膏、黃芩提取物、大黃浸膏、連翹提取物、黃藤素等16個中藥提取物品種[5]。

中藥提取物組分復雜，特征圖譜或指紋圖譜是控制中藥提取物質量穩定性的有效手段，部分提取物將某一單體含量作為質量判定指標。

3 植物提取物與中藥提取物

目前，植物提取物在醫藥、化工、獸藥、飼料等行業的應用都相當廣泛，提取物行業已經是一個以中藥提取物為核心，包容了源自于世界各地植物的提取物的現代產業[6]。

我國醫藥部門對中藥提取物進行管理經歷了一段探索過程，曾經采用批準文號管理[7]、允許部分中藥提取物委托加工[8]等辦法，目前實施的是備案管理，即針對中成藥國家藥品標準處方項下載明，且具有單獨國家藥品標準的中藥提取物，將提取物生產企業和使用企業綁定在一起備案，凡生產或使用上述中藥提取物的企業，都必須在各省(區、市)食品藥品監督管理局備案[9,10]。允許使用企業從相關制藥企業外購，也鼓勵企業自建提取車間，提高生產的標準化。醫藥部門的經驗為獸用中藥提取物的管理提供了重要借鑒。

自我國2018年決定停止生產、進口、經營、使用部分藥物飼料添加劑，明確除中藥以外的促生長類藥物飼料添加劑品種全面退出后，飼料和養殖行業對天然植物為原料的提取物申報新飼料添加劑的需求不斷增加。2019年，農業農村部改革和完善了新飼料添加劑產品審批制度，適度放寬了分析檢測和評價材料要求[11]。目前，共有117種天然植物可以直接作為飼料原料使用，包括經過水提或醇提的粗提物[12]。

雖然植物提取物與中藥提取物大多是源于天然植物，但二者在應用和管理上存在較大差別，見表1。

表1 植物提取物與中藥提取物應用與管理異同Tab 1 Similarities and differences in application and management of plant extract and Chinese medicine extract

要注意防止將植物提取物(如飼料添加劑)混為中藥提取物(如藥物飼料添加劑)應用的問題。

4 發展獸用中藥提取物的思考

4.1 廣泛建立中藥提取物標準 按生產需要，將制劑配制的中間品固化為新的提取物，從博落回提取物散、紫錐菊口服液、楊樹花口服液、魚腥草注射液等獸用中藥單味制劑入手，按口服、注射不同等級，制定單味制劑提取物標準，再逐步發展到制定混合煎煮提取物標準。也可發揮中獸醫藥相關社會團體和行業協會力量，制訂相關團體標準。

將標準化的中藥提取物作為中藥制劑原料管理，為中藥提取物委托生產或市場流通提供質量保證。提煉總結中藥提取物的藥效藥性，為更多的中藥制劑和新藥研發做好原料準備。

在標準項目中明確植物基源，對有效成分、指標成分進行定量或定性分析，采用特征圖譜、指紋圖譜控制質量優劣，并對限量物質檢查做出要求。加強高純度提取物殘留與耐藥性風險研究，研究制定必要的動物源性食品中的殘留限量標準和檢測方法。采取有效的質量控制和風險評估手段，保障獸用中藥提取物的質量與安全。

4.2 采用委托加工、備案管理模式 在獸用中藥提取物標準不斷建立的基礎上，通過委托加工、備案或注冊管理等方法，將獸用中藥提取物納入獸藥質量全過程監管體系，實現中藥提取物的市場局部流通目標。

中藥提取物的專業化、規模化生產，是新形勢下社會化生產分工協作的需要，能有效避免資源浪費、降低成本，委托加工不失為保障中藥提取物質量穩定的重要手段。

美國、歐盟、日本都建立了原料藥備案管理制度，對所提交的原料藥注冊文件均不進行單獨的行政審批，而是存檔備查，在有關藥品制劑上市申請審查過程中作為必要的技術資料進行技術審評[13]。可以與我國醫藥部門一樣對中藥提取物實行備案管理。

4.3 創新中藥制劑生產模式 開展直接采用提取物投料與藥材投料制劑的藥效對比研究，對于工藝變更前后藥效沒有明顯差異的品種，制定提取物投料替代方案，將部分中藥制劑處方中的“飲片”修訂/增補為“中藥提取物”，允許特定的成方制劑可以從中藥提取物投料開始生產，建立新的中藥制劑生產工藝規程，創新中藥制劑生產模式。

以中藥提取物作為中藥制劑的直接原料，可以抓住整個中藥生產過程的關鍵，實現中藥提取物的全流通。應該鼓勵用中藥標準提取物復配研發新藥，適度放寬與植物提取物同源的中藥提取物審批條件，在評價資料要求方面，采信國內外權威機構出具的評價報告、權威刊物公開發表的文獻等資料，作為評價產品有效性、安全性的依據。

4.4 發展中藥配方顆粒 獸用中藥提取物的質量標準沒有收載臨床“功能主治”部分，作為原料使用的獸用中藥提取物只能用于制劑生產，還不能像藥材一般用于臨床配伍，單方提取物在獸醫臨床的使用還是空白。

中藥配方顆粒是以中醫藥的理論為指導，將單味中藥飲片按照標準炮制規范，采用機械化生產，經現代制藥工藝提取、分離、濃縮、干燥、制粒、封裝而成的一種具有統一劑量、統一質量標準的可用于直接配方的顆粒性中藥。我國醫用中藥配方顆粒已經取得很多成熟經驗，大量臨床觀察結果表明，中藥配方顆粒療效顯著，性味、歸經、功效與傳統湯劑相比基本一致，甚至要優于傳統湯劑。日本的漢方制劑研究也表明，浸膏粉與湯劑的指標成分相當接近，日本漢方制藥協會1987年制定了《醫療用漢方浸膏制劑的生產管理和品質管理基準》[14](漢方GMP)，一般經由浸膏制成顆粒劑。日本市場上顆粒劑占比達90%以上[15]。

啟動獸用中藥配方顆粒研究工作，確定中藥提取物的給藥途徑、功能與主治，不僅為提取物制備制劑提供臨床依據，也可以為畜牧水產養殖和寵物診療臨床配伍應用，以及飼料添加應用提供極大便利。

4.5 制定符合獸用中藥提取物特點的注冊分類標準 根據中獸醫理論，結合現代畜禽水產健康養殖需求，充分論證擬修訂的“中獸藥、天然藥物分類及注冊資料要求”涉及獸用中藥提取物的規定，以制定出符合中獸醫整體觀和辨證施治規律的新型中獸藥注冊分類標準，更加科學地指導和支持中獸藥新藥研發和中獸醫診療技術創新。

獸用中藥提取物發展問題涉及到原料生產、標準制定、生產管理及模式創新等多個方面，要破解獸用中藥提取物發展難題，解決“以購代產”等問題，必須秉持系統思維，提出整體性解決方案，保障中藥提取物生產、購買、使用的合法性，從而進一步提高中藥制劑生產效率，在畜禽水產養殖中更好地推動中藥的應用，保障養殖業健康發展。