眼內注射康柏西普與雷珠單抗對濕性年齡相關性黃斑變性的療效

魏婷，王偉，謝鵬

(皖北煤電集團總醫院眼科，安徽 宿州 234000)

濕性年齡相關性黃斑變性(neovascular age-relatedmacular degeneration，nAMD)又稱為濕性老年性黃斑變性，屬于視網膜黃斑部的退行性病變，發病率與年齡密切相關，隨年齡的上升呈升高趨勢[1]。nAMD的發病機制較為復雜，目前認為脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的形成是導致nAMD患者視力降低的主要原因，而血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)為調節新生血管生成和滲漏的重要因子之一，與CNV的形成密切相關[2]。近年來，臨床上常應用抗VEGF藥物治療nAMD，雷珠單抗和康柏西普是兩種最常用的抗VEGF藥物，均可抑制病理性血管的生成，但對于兩種藥物對nAMD的治療療效仍存在較大的爭議[3]。因此，本研究擬探究眼內注射康柏西普與雷珠單抗治療nAMD的療效及對患者視力、CMT和黃斑部外層視網膜管狀結構(outer retinal tubulation，ORT)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月在皖北煤電集團總醫院治療的104例nAMD患者，根據患者自行選擇藥物的意愿將其分為康柏西普組和雷珠單抗組，每組各52例。康柏西普組中，男性29例，女性23例；年齡51～79歲，平均(68.24±5.19)歲；病程1～5個月，平均(2.86±1.04)個月；病眼52只。雷珠單抗組中，男性27例，女性25例；年齡50～81歲，平均(67.87±5.23)歲；病程1.5～5個月，平均(2.91±1.07)個月；病眼52只。兩組患者在性別、年齡、病程方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會審核通過，患者知情同意。納入標準：(1)符合《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》關于nAMD的診斷標準[4]；(2)患者知情同意且簽署同意書；(3)經眼部熒光血管造影或OCTA檢查確診為nAMD。排除標準：(1)嚴重心肝腎功能異常者；(2)其他視網膜病變患者；(3)青光眼患者；(4)已接受視網膜激光光凝治療者；(5)已接受其他抗新生血管治療者；(6)有黃斑前膜及黃斑裂孔者；(7)對本研究藥物過敏者。

1.2 方法

兩組患者均在術前2 d及術后1 d給予鹽酸左氧氟沙星滴眼液(珠海聯邦制藥股份有限公司)、術前常規消毒、聚維酮碘溶液沖洗結膜囊，丙美卡因滴眼液(ALCON-COUVREUR，批號：H20160133)行表面麻醉，滴眼3次。

康柏西普組給予眼內注射康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)治療，取無菌針頭，抽取0.5 mg/0.05 mL康柏西普眼用注射液，更換藥品專用注射針頭，檢查患者光感及眼壓，于鼻上方或者顳上方角膜后緣3.5～4.0 mm后將針頭垂直刺入，用顯微鏡確認針頭位置，在針頭進入玻璃體腔后注入藥液，注射完成后拔出針頭輕加壓穿刺孔15 s，再次檢查患者光感及眼壓，應用無菌敷料包扎患眼，每月注射1次，注射3次后改為每季度1次，共治療12個月。

雷珠單抗組給予眼內注射雷珠單抗(瑞士諾華制藥有限公司，批號：S20170003)治療，取無菌針頭，抽取0.5 mg/0.05 mL雷珠單抗注射液，然后更換藥品專用注射針頭，注射方法同康柏西普組，每月注射1次，共治療12個月。

1.3 觀察指標

(1)隨訪：采用門診復診的方式對患者進行隨訪，隨訪時間為治療后1個月、3個月及6個月，并行光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查，觀察眼部病變改善情況。(2)治療療效：于治療后3個月根據患者視力及黃斑中心視網膜厚度改善情況判斷治療療效[5]。顯效：最佳矯正視力提高≥2行，黃斑中心凹厚度變薄>60 μm，視網膜新生血管滲漏情況明顯好轉；有效：最佳矯正視力提高7個字母以上，黃斑中心凹厚度變薄40～60 μm，視網膜新生血管滲漏現象有所好轉；無效：最佳矯正視力無變化或下降，黃斑中心厚度無變化或增加，視網膜新生血管滲漏無好轉或增強。(3)OCT檢查：應用德國蔡司Cirrus HD-OCT檢查儀，采用內注視法進行檢查，掃查患者眼部黃斑區，自動測定黃斑中心凹1 mm區域內的厚度，即為黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)，并對黃斑中心凹淺層血管密度進行分析，觀察OCT圖像，統計ORT發生情況(即出現圓形或橢圓形強反射邊界包繞弱反射空間結構)，觀察兩組患者治療前及治療3個月后的ORT形態變化。(4)比較兩組患者治療前及治療后1個月、3個月的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)[6]、CMT、中心凹淺層血管密度及黃斑容積。(5)比較兩組治療前后血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)及VEGF水平，采用免疫速率散射比濁法檢測患者血清CRP水平；采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清VEGF水平。(6)CNV改善情況：根據患者治療3個月后CNV滲漏情況將其分為滲漏停止、減少、持續、增加、復發[7]，減少率=(停止例數+減少例數)/總例數×100%。(7)并發癥：比較兩組患者治療期間眼內異物感、球結膜下出血等并發癥發生率。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組治療療效比較

康柏西普組治療總有效率高于雷珠單抗組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療療效比較[n(%)]

2.2 兩組ORT發生率比較

康柏西普組治療1個月后ORT發生率低于雷珠單抗組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組ORT發生率比較[n(%)]

2.3 兩組患者BCVA、CMT及黃斑中心凹淺層血管密度、黃斑容積比較

治療后1個月，康柏西普組的BCVA值大于康柏西普組，CMT及黃斑容積小于雷珠單抗組，黃斑中心凹淺層血管密度低于雷珠單抗組(P<0.05)；治療后3個月，兩組的BCVA、CMT及黃斑中心凹淺層血管密度、黃斑容積比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者BCVA、CMT及黃斑中心凹淺層血管密度、黃斑容積比較

2.4 兩組治療前后CNV滲漏情況比較

兩組CNV減少率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后CNV滲漏情況比較[n(%)]

2.5 兩組治療前后血清CRP及VEGF水平比較

康柏西普組治療后血清CRP及VEGF水平低于雷珠單抗組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清CRP及VEGF水平比較

2.6 兩組患者術后并發癥發生率比較

康柏西普組術后并發異物感、球結膜下出血各1例；雷珠單抗組術后并發異物感、一次性眼壓過高、球結膜下出血各1例；兩組患者并發癥總發生率比較，差異無統計學意義(3.85%vs.5.77%，χ2=0.210，P=0.647)。

3 討論

nAMD導致視網膜的色素上皮層漸進性萎縮，引起視網膜感光細胞萎縮丟失，使黃斑區表現為局部脫色素灶、玻璃膜疣及地圖狀萎縮，從而導致患者視力下降，甚至失明[8]。Chien等[9]研究指出，應用抗VEGF藥物3+PRN方案治療nAMD，可改善患者視力。康柏西普是一種基因工程重組人融合蛋白，可降低VEGF與受體的解離速率，減輕因視網膜滲漏而引起的炎癥反應，減少細胞外基質附著力，抑制新生血管形成，并且其作用靶點相較于雷珠單抗多，對CC基因型患者視力改善效果較好，進而可提高治療療效[10]。本研究中，康柏西普組治療總有效率高于雷珠單抗組，治療后1個月的BCVA值大于雷珠單抗組，CMT及黃斑容積小于雷珠單抗組，黃斑中心凹淺層血管密度低于雷珠單抗組，說明眼內注射康柏西普可提高治療療效，改善患者視力，與Aydin等[11]研究類似。3個月后，兩組的BCVA、CMT及黃斑中心凹淺層血管密度、黃斑容積對比無明顯差異，表明兩種藥物治療nAMD的遠期療效差異不大。

炎癥反應過程會誘導玻璃膜疣的形成，為新生血管的形成提供分子環境，與新生血管的形成密切相關[12]。黃斑區視網膜色素上皮細胞的凋亡與年齡密切相關，隨著年齡的增長，凋亡細胞的數量會隨之增多，激發細胞內溶酶體系，降低RPE細胞吞噬、清除代謝產物的能力，殘留的產物會作為慢性炎癥刺激因子，誘導炎癥反應，加重視網膜損害[13]。Hasler等[14]研究發現，較多炎癥介質均可產生和釋放促血管生成因子，促進新生血管生成，且與患者血清VEGF水平有關。康柏西普可阻斷VEGF所有活性亞型而抑制新生血管形成，可減少黃斑水腫，降低新生血管滲漏，減輕因血管滲漏、水腫引起的炎癥反應，并可降解細胞外基質，促進內皮細胞遷移而導致新生血管破裂，且其對VEGF的親和力優于雷珠單抗，故其改善VEGF的水平強于雷珠單抗[15]。本研究中，康柏西普組血清CRP及VEGF水平低于雷珠單抗組，說明對nAMD患者給予康柏西普治療，可降低VEGF水平，減輕炎癥反應。趙晨皓等[16]研究指出，應用康柏西普治療nAMD，可改善患者血清VEGF水平，與本研究結果基本一致。

nAMD的病因主要為脈絡膜新生血管引起視網膜滲出、出血及瘢痕形成而導致視網膜色素上皮代謝功能衰退引起的，持續水腫會導致患者視網膜光感受器出現不可逆的損害，影響黃斑區結構[17]。鄧呂紅等[18]研究指出，應用康柏西普治療濕性年齡相關性黃斑變性(nAMD)，可改善患者黃斑區結構。康柏西普為抗VEGF藥物，可降低毛細血管通透性，減少血管滲漏，進而可減輕視網膜水腫及色素上皮層的脫離，改善黃斑區局部結構。本研究發現，康柏西普組治療1個月后ORT發生率低于雷珠單抗組，說明應用康柏西普治療nAMD，可促進黃斑區結構恢復，與上述研究一致。另外，本研究發現，康柏西普組并發癥發生率較低，說明對nAMD患者給予康柏西普治療的安全性較高，與既往研究結果相同[19]。

綜上所述，康柏西普治療nAMD的近期療效高于雷珠單抗，且能促進患者視力恢復，改善黃斑區結構，減少黃斑中心凹視網膜厚度，安全性較高。