低劑量地西他濱聯合CAG化療方案治療老年中高危骨髓增生異常綜合征的療效及安全性

單坤生，方雯丹，陳麗紅，王瑋

(1.聯勤保障部隊第909醫院·廈門大學附屬東南醫院血液科；2.漳州市醫院檢驗科，福建 漳州 363000)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是由于造血功能低下導致的血細胞減少及克隆不穩定的髓系疾病，具有高度異質性和復雜性，多發于老年男性及之前接觸過含細胞毒性的藥物的個體[1]。據統計，MDS患者急性髓細胞性白血病的發病率高達30%～40%，嚴重威脅患者生命[2]。近年來，隨著全球范圍內人口老齡化的日趨嚴重，MDS發病率呈逐年攀升的趨勢。CAG是目前治療MDS的常用化療方案，源于老年MDS 患者機體處于衰退狀態，多合并基礎疾病，對于高強度的化療不耐受，治療效果受限[3]。研究[4-5]表明，老年MDS患者行大劑量化療后，雖能在一定程度上提升化療緩解率，但死亡風險也隨之提升；而化療劑量過小，又無法達到治療效果并可能引起耐藥，因此探討新的治療方案以改善老年MDS患者的預后有一定的必要性。地西他濱屬于特異性脫氧核糖核酸(deoxyribo nucleic acid，DNA)甲基化轉移酶抑制劑，可通過誘導腫瘤細胞的分化及凋亡，發揮滅殺腫瘤細胞的效果，美國食品和藥物監督管理局(United State food and drug administration，FDA)已批準地西他濱作為中高危MDS的標準化治療藥物，治療緩解率為45%～50%[6]。為此，本研究在低劑量CAG化療方案的基礎上聯合低劑量地西他濱治療，分析其治療老年中高危MDS的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月至2019年12月聯勤保障部隊第909醫院收治的103例老年MDS患者。103例患者中，男性61例，女性42例；年齡65～85歲，平均(71.43±6.58)歲。所有患者隨機分為對照組(n=45)和觀察組(n=58)。納入標準：(1)符合《WHO(2016)分型標準》[7]中MDS診斷標準；(2)年齡≥65歲；(3)預估生存期≥3個月；(4)積極配合治療、依從性好；(5)臨床資料完整。排除標準：(1)研究藥物過敏者；(2)合并其他惡性腫瘤患者；(3)合并嚴重心腦血管疾病、活動性感染疾病患者；(4)治療周期不足兩個療程；(5)嚴重精神、心理疾病患者，溝通障礙患者。本研究經醫院倫理委員會批準，患者自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對照組采取低劑量CAG化療方案治療：第1～7天，皮下注射鹽酸阿糖胞苷(輔仁藥業集團有限公司)10 mg/m2，1次/12 h；第1～4天，靜脈滴注阿柔比星(深圳萬樂藥業有限公司)10 mg/d，1次/d，皮下注射重組人粒細胞集落剌激因子(廈門特寶生物工程股份有限公司)150 μg，1次/12 h。觀察組在對照組的基礎上聯合低劑量地西他濱治療：CAG化療方案同對照組，此外靜脈滴注注射用地西他濱(西安楊森制藥有限公司)15 mg·m-2·d-1，持續5 d。化療過程中，密切監測患者體溫、血常規及生化指標等，必要時給予支持治療：當患者血紅蛋白<60 g/L時，給予輸注懸浮紅細胞；當患者血小板計數<30×109個/L，給予輸注機采血小板；對于出現發熱等感染表現的患者，給予抗感染等治療。以28 d為1個療程，每組均連續治療兩個療程后評估治療效果。

1.2.2 觀察指標 (1)搜集兩組患者年齡、性別、臨床癥狀、基礎疾病、骨髓原始細胞、世界衛生組織(World Health Organization，WHO)分型以及國際預后積分系統(international prognostic scoring system，IPSS)危險分層等臨床參數并進行比較。(2)采用全自動血球血常規血細胞分析儀(邁瑞BC-2600型，東莞市康惠生物科技有限公司)測定兩組患者治療前后血小板計數、血紅蛋白水平。(3)兩個療程結束后，根據《血液病診斷和療效標準》[8]評估兩組患者治療效果。完全緩解(complete remission，CR)：癥狀、體征完全消失，且骨髓原始細胞≤5%；部分緩解(partial remission，PR)：癥狀、體征明顯改善，且骨髓原始細胞較治療前降低≥50%，但仍>5%；病情穩定(stable disease，SD)：癥狀、體征穩定，骨髓原始細胞較治療前降低<50%；未緩解(no remission，NR)：癥狀、體征未得到改善甚至惡化，且骨髓原始細胞較治療前未降低；病情進展(progressive pisease，PD)：動脈期病變直徑增加>20%或出現新病灶。客觀有效率(objective response rate，ORR)=(CR+PR+HI)/總數×100%。(4)記錄兩組患者不良反應發生情況，其中包括低血壓、中性粒細胞減少、血小板減少癥、貧血、惡心、嘔吐、血小板減少癥、惡心、嘔吐、肝功能損傷、心律失常、感染以及出血等，不良反應分級參照美國國家癌癥研究所(NCI)制定的常規毒性判定標準(CTCAE v3.0)[9]。(5)通過電話、微信等方式對全部患者進行隨訪，隨訪期自疾病確診當日至2020年10月31日，無失訪現象，統計患者總生存期及無進展生存期，其中總生存期指自患者確診日期至死亡時間(或隨訪截止時間)；無進展生存期指自患者治療開始日期至疾病進展、復發或死亡時間。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、性別、臨床癥狀、基礎疾病、骨髓原始細胞、WHO分型以及ISNN危險分層等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后血常規指標比較

治療前，兩組患者血小板計數、血紅蛋白水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血小板計數、血紅蛋白水平均高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血常規指標比較

2.3 兩組患者治療后臨床療效比較

治療后，對照組中CR、PR、HI、SD、NR的患者分別為16例、10例、3例、9例、7例，觀察組中分別為28例、14例、6例、5例、5例，觀察組患者ORR高于對照組(82.76%vs.64.44%)，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者低血壓、中性粒細胞減少、血小板減少癥、貧血、惡心、嘔吐、血小板減少癥、惡心、嘔吐、肝功能損傷、心律失常、感染及出血等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[n(%)]

2.5 生存分析

對照組患者總生存期9～33個月(中位總生存期21個月)，無進展生存期6～25個月(中位無進展生存期15個月)，觀察組患者總生存期12～38個月(中位總生存期28個月)，無進展生存期8～35個月(中位無進展生存期22個月)。采用Kaplan-Meier生存分析結果顯示，相較于對照組患者，觀察組患者生存情況更好，差異具有統計學意義(P<0.001)。見圖1。

3 討論

MDS屬于血液系統惡性腫瘤，60歲以上人群發病率較高且預后較差[10]。中高危MDS患者的骨髓原始細胞明顯增多，其主要治療方案是通過化療以期達到完全緩解，并實施造血干細胞移植，然而老年中高危MDS患者化療耐受性較差，往往預后不佳[11]。因此，探尋新的即可控制藥物不良反應較低，又可改善治療效果、延長生存期的治療方案是十分必要的[12]。CAG化療方案最初應用于各種預后不良的急性髓系白血病，由于MDS與急性髓系白血病的高度相關性，該療法現已被用于治療MDS[13]。地西他濱是治療MDS的有效藥物，但藥理學研究表明其存在骨髓抑制風險，因此在應用時應注意劑量的選擇[14-15]。Ren等[16]對2009～2017年接受地西他濱治療的133例MDS患者進行回顧性分析，發現相較于常規劑量組(20 mg·m-2·d-1)患者，低劑量組(15 mg·m-2·d-1)患者具有較長中位生存期及較低的血液毒性反應風險，為此本研究中地西他濱劑量選擇15 mg·m-2·d-1。

本研究中，觀察組患者治療后ORR高于對照組，總生存期及無進展生存期均較對照組延長，且Kaplan-Meier生存分析結果顯示觀察組患者生存情況較好(P<0.001)，提示低劑量地西他濱的應用進一步提升了治療效果，延長了生存期，可能是由于兩組患者均接受了CAG化療方案，其中阿糖胞苷作為嘧啶類抗代謝藥物能夠對白血病前體細胞進行有效殺傷，而阿柔比星作為蒽環類抗腫瘤抗生素可有效抑制腫瘤細胞DNA 的合成。重組人粒細胞集落刺激因子是一種糖蛋白，可誘導白血病前體細胞由G0期進入細胞周期，從而抑制腫瘤基因表達，CAG方案中的上述3種藥物可共同發揮抗腫瘤效果。此外，由于DNA 異常甲基化所導致的抑癌基因沉默表達是MDS 的主要發病機制之一，而地西他濱作為一種DNA低甲基化劑，可通過去甲基化作用，對抑癌基因進行激活從而促進其重新表達最終發揮抗腫瘤作用。Ding等[6]指出，即使在低濃度下，地西他濱也能誘導MDS患者骨髓增生異常巨核細胞的分化和成熟。因此，在MDS患者中使用低劑量地西他濱可能有助于改善預后。楊昆等[17]以老年急性髓系白血病患者為研究對象，發現相較于標準計量CAG化療方案，低劑量地西他濱聯合半量CAG化療方案有利于提升患者ORR，與本研究結果一致。

血小板計數及血紅蛋白水平的變化可作為患者造血功能的恢復情況的指示指標[18-19]，在本研究中，觀察組患者治療后血小板計數、血紅蛋白水平均高于治療前及對照組，提示在低劑量CAG化療方案的基礎上聯合低劑量地西他濱治療有利于促進老年中高危MDS患者造血功能恢復。郭素青等[20]指出，低劑量地西他濱有利于改善老年MDS患者造血功能，降低血液毒性不良反應發生風險，與本研究結果基本一致。此外，兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，龔輝等[21]以MDS及急性髓系白血病患者為研究對象，發現在半量CAG化療方案的基礎上加用地西他濱并未增加不良反應的發生風險，與本研究結果一致。本研究存在不足之處是僅對小樣本的患者進行短期療效觀察，大樣本的不同治療方案對MDS患者的長期影響仍待進一步研究。

綜上，低劑量地西他濱聯合低劑量CAG化療方案有利于改善老年中高危MDS患者血常規治療，延長總生存期及無進展生存期，且未增加不良反應風險，有一定的臨床應用價值。