清熱利濕、活血解毒中藥治療兒童過敏性紫癜臨床療效觀察及復發特點分析

何松蔚，王俊宏，趙騫，楊燕

(1.國家兒童醫學中心首都醫科大學附屬北京兒童醫院中醫科,北京100045；2.北京中醫藥大學東直門醫院,北京100700)

過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)是一種兒童較常見的血管炎性自身免疫性疾病，臨床癥狀以皮膚對稱性可觸性紫癜為主，可伴有關節炎、腎炎、消化系統受累、神經系統受累等表現。一般來說兒童HSP是一種良性、自限性疾病，通常在6～8周內緩解[1]，總體預后良好，但部分患兒可反復發作，頻繁復發導致病情呈慢性化進展，嚴重影響患兒健康及生活質量[1-2]。同時腹型HSP復發還會增加腎臟受累的風險[3]，影響HSP長期預后。維生素D是一種脂溶性維生素，25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25(OH)D3]是人體內維生素D的主要存儲形式，近年來，發現維生素D在調節機體免疫功能，抑制炎性反應等方面起到重要作用，與多種自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等的發生發展密切相關[4-5]，但其與HSP發病及復發的相關性，尚待進一步探討。

HSP屬中醫學“葡萄疫”“肌衄”范疇，現代眾多醫家對兒童HSP進行辨證分析，認為“濕毒內蘊”證是其重要辨證分型[6]，應用中西醫結合治療HSP，取得良好效果[7-8]。目前國內外對于兒童HSP復發影響因素及早期預防干預的研究較少，且部分研究僅針對過敏性紫癜性腎炎。本研究擬通過總結濕毒內蘊證HSP患兒臨床特點，探討HSP復發的危險因素，25(OH)D3在復發中的作用以及中藥治療對本病療效及復發的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2019年11月—2020年5月，共收治初發辨證為濕毒內蘊證HSP患兒88例，其中男46例(52.3%)，女42例(47.7%)，年齡3～16歲，平均(8±3.2)歲。中藥實驗組及西醫對照組各44例。對兩組患兒的年齡和性別分布作卡方檢驗，差異無統計學意義(P>0.05)。

紫癜皮疹88例(100%)，伴腹痛83例(94.3%)，腹痛評分0～10分，平均(5.7±2.3)分。合并消化道出血11例(12.5%)，關節炎11例(12.5%)。治療期間皮疹反復13例(14.8%)，腹痛反復9例(10.2%)。輔助檢查：血小板值平均(376.3±101.2)×109/L，其中血小板升高69例(78.4%)，便常規潛血陽性27例(30.7%)，尿常規異常21例(23.9%)，腹部超聲提示腸壁腫脹69例(78.4%)，血清25(OH)D3平均(22.2±7.2)ng/mL，其中充足12例(13.6%)，不足44例(50.0%)，缺乏32例(36.4%)。合并鏈球菌感染14例(15.9%)，支原體感染42例(47.7%)，幽門螺桿菌感染19例(21.6%)，過敏原陽性50例(56.8%)。應用糖皮質激素治療80例(90.9%)，糖皮質激素起始用量>潑尼松2 mg/(kg·d)(或與潑尼松等量其他糖皮質激素)22例(25.0%)。應用清熱利濕、活血解毒口服中藥治療44例(50.0%)。對兩組患兒的臨床表現、輔助檢查、治療等各因素分別作卡方檢驗，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入標準

①所有納入對象均符合2005年歐洲抗風濕聯盟(EULAR)和歐洲兒童腎臟病防治委員會(ESPN)及美國風濕病協會(ACR)共同制定的HSP診斷標準[9];②所有患兒均符合中醫辨證濕毒內蘊證。中醫辨證標準參照《中醫兒科學》[6]和《中醫病證診斷療效標準》[10]制定：即急性起病，四肢皮膚瘀點、瘀斑密布，色鮮紅，可有腹部疼痛、拒按、嘔吐，可有大便干或消化道出血。舌質紅、苔厚膩，脈弦數或滑數。辨證至少由兩位副主任(或以上)醫師一致判定;③發病年齡3～18歲，且均為初發病例;④患兒家屬詳細知曉本研究意義，同時愿意配合本研究實施。

1.3 排除標準

①排除合并嚴重心、腦、腎、肺及血液系統疾病者;②鈣磷代謝異常者;③近3個月有維生素D補充史。

1.4 研究方法與治療方案

收集病例資料的人口學特征、癥狀體征、腹痛強度(根據Wong-Baker面部表情分級評分)、實驗室檢查如25(OH)D3水平、血小板值、過敏原是否陽性、腹部超聲及四診情況等。運用隨機數字表法將病例隨機分為實驗組及對照組。對照組給予常規西醫治療，實驗組除常規西醫治療外，給予清熱利濕、活血解毒口服中藥，兩組療程均為2周，對比兩組療效。以患兒入院接受治療時間為起點，在發病后第2、3、4、6個月進行門診或電話隨訪(總隨訪時間6個月)，根據過敏性紫癜復發判斷標準，了解患兒是否復發。根據參考文獻[11-12]及臨床經驗自擬復發判定標準，復發定義為：過敏性紫癜臨床癥狀消失≥1個月后再次出現。無復發定義為：治愈后至隨訪期滿無HSP癥狀出現。

按納入標準及排除標準選擇病例，共觀察88例，實驗組及對照組各44例。參照“兒童過敏性紫癜詢證診治建議”[13]，對照組患兒給予飲食管理，脂溶性維生素、水溶性維生素、復方氨基酸注射液靜點營養支持；奧美拉唑靜點抑酸；糖皮質激素(如甲潑尼龍、潑尼松等)靜點或口服抑制炎癥反應，一般按潑尼松1～2 mg/(kg·d)(或與潑尼松等量其他糖皮質激素)的起始劑量單次或分次給予，伴有嚴重消化道癥狀者，可增加至潑尼松5～10 mg/(kg·d)；如合并感染，選用二代頭孢(如頭孢呋辛或頭孢美唑)或三代頭孢類抗生素(如頭孢哌酮或頭孢曲松)靜點抗感染；如合并消化道出血，選用酚磺乙胺靜點止血。治療組患兒，在上述西醫治療的基礎上，給予清熱利濕、活血解毒中藥口服，藥物組成：青黛3 g，紫草10 g，白及10 g，虎杖10 g，茵陳10 g，生薏苡仁10 g，敗醬草10 g，赤芍10 g，寒水石15 g，陳皮6 g，延胡索10 g，地榆炭10 g，槐花6 g，日1劑，水煎服，分2次服。伴嚴重皮膚紫癜加苦參10 g，白鮮皮15 g，地膚子20 g，伴關節腫痛加忍冬藤15 g，威靈仙6 g，毒熱壅盛加土茯苓15 g，白花蛇舌草15 g。中藥湯劑由我院藥劑科統一煎制：3～7歲患兒每次50 mL，>7歲患兒每次100 mL，每日2次。兩組療程均為2周。

1.5 療效評價標準

參照《中醫病證診斷療效標準》[14]評定療效。痊愈：瘀斑皮疹消失或消退面積>90%，無新皮疹，無關節疼痛、腹痛，便常規潛血陰性，尿常規正常，腹部超聲腸壁腫脹消失；顯效：瘀斑皮疹消退面積達50%～90%，可有少許新皮疹，無關節腫痛及腹痛、嘔吐，便常規潛血陰性，尿常規正常，腹部超聲腸壁腫脹消失；有效：瘀斑皮疹面積消退達20%～50%，可有部分新皮疹，無關節疼痛、腹痛、嘔吐，便常規、尿常規等實驗室檢查好轉，腹部超聲腸壁腫脹減輕；無效：瘀斑皮疹面積減少<20%，或有較多新皮疹，關節痛、腹痛、嘔吐等反復或加重，仍存在便潛血陽性和/或尿常規異常，腹部超聲腸壁腫脹無變化或加重。總有效率(%)=(痊愈+顯效)/總例數×100%。

1.6 結果判定標準

本研究結果判定遵循以下標準：將25(OH)D3水平分為三個等級：正常、不足和缺乏。25(OH)D3<20 μg/L被認定為缺乏，20～30 μg/L為不足，>30 μg/L為正常[15]。腹痛強度按Wong-Baker面部表情分級評分，分為0、2、4、6、8、10分，其中0、2分為無疼痛或輕微疼痛，4、6分為中度疼痛，8、10分為重度疼痛[16]。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 療效及實驗室檢查結果情況

實驗組總有效率為86.4%，對照組為59.1%，實驗組總有效率高于對照組，兩組療效差異有統計學意義(P<0.01)，比較治療后便潛血陽性、尿檢異常及腸壁腫脹緩解情況，兩組差異有統計學意義(P<0.05)，實驗組優于對照組。具體療效及實驗室檢查情況見表1、2。

表1 實驗組與對照組臨床療效比較(例)

表2 實驗組與對照組實驗室檢查情況比較(例)

2.2 復發情況

88例患兒中，在隨訪期間復發23例(26.1%)，癥狀消失1～2個月內復發18例，2～4個月內復發4例，4～6個月內復發1例，總復發率26.1%。實驗組復發率13.6%，對照組復發率38.6%，實驗組復發率低于對照組，兩組復發率有統計學差異(P=0.014)，具體復發情況見表3。

表3 實驗組與對照組復發情況比較(例)

2.2.1 可能導致復發的誘因

可能的誘因包括呼吸道感染2例(8.7%)，勞累2例(8.7%)，飲食誘因4例(17.4%)，無明確誘因15例(65.2%)。

2.2.2 生存函數

2.2.2.1 Kaplan-Meier單因素分析

對患兒年齡、性別、病程、初發時臨床表現、實驗室指標、糖皮質激素用藥情況、是否口服中藥等因素作生存曲線，單因素分析后發現病史≥2周、初發時無關節腫痛、緩解期25(OH)D3缺乏，緩解期25(OH)D3水平較急性期降低、未口服中藥治療為HSP復發的獨立危險因素，見圖1。圖1a可見病史≥2周的HSP患兒較病史<2周者更容易復發，差異有統計學意義(P<0.05)；圖1b結果顯示初發時無關節腫痛患兒較有關節腫痛者更容易復發，差異有統計學意義(P<0.01)；圖1c可見緩解期25(OH)D3缺乏患兒更容易復發(P<0.01)，中位復發時間2個月；圖1d可見緩解期25(OH)D3水平較急性期降低者更容易復發(P<0.01)，中位復發時間4個月；圖1e可見未口服中藥治療患兒更容易復發(P<0.01)。

圖1 患兒部分臨床特點與復發情況生存曲線

2.2.2.2 Cox多因素回歸分析

對所有因素進行Cox回歸分析，發現未口服中藥治療、初發無關節腫痛、治療期間無腹痛反復、緩解期25(OH)D3水平較急性期下降、過敏原陽性為HSP復發危險因素(P<0.05)。根據風險比，口服中藥患兒復發風險為未口服者的20.7%，有關節腫痛患兒復發風險為無關節腫痛者的10%，緩解期血清25(OH)D3水平較急性期降低患兒復發風險為不降低者的5.521倍，過敏原陽性患兒復發風險是陰性者的3.948倍，見表4。

表4 各影響因素分布情況及Cox回歸分析[例(%)]

3 討論

兒童HSP確切的發病機制及復發原因目前尚不完全清楚，可能是多種環境因素與遺傳因素相互作用的結果[17]。HSP雖有一定自限性，但頻繁復發影響患兒長期預后及生活質量。因此了解和把握HSP復發的影響因素，及時預測和干預本病復發，顯得尤為重要。本研究收集HSP濕毒內蘊證患兒臨床特征，進行Kaplan-Meier單因素分析發現：病史≥2周、初發時無關節腫痛、緩解期25(OH)D3缺乏、緩解期25(OH)D3水平較急性期降低、未口服中藥治療為HSP復發的獨立危險因素；Cox多因素回歸分析發現：初發時無關節腫痛、治療期間無腹痛反復、緩解期25(OH)D3水平較急性期下降、過敏原陽性、未口服中藥治療為HSP復發的危險因素。

西醫治療兒童HSP，總體以對癥支持、祛除病因等為主要方向。糖皮質激素的應用，可快速抗炎，緩解消化道癥狀及關節炎等，但對腎臟損害發生及HSP復發的預防效果甚微[13]，且藥物副作用大，不宜長期應用。中醫藥治療兒童HSP療效明確，副作用小，可補西醫常規治療之不足，與西藥配合，可謂相得益彰。大量臨床研究表明，中西醫結合治療兒童HSP在改善癥狀，縮短病程，調節免疫功能，預防復發等方面均具有一定優勢[18-23]。楊洪涌[24]自擬消風除濕湯為基本方治療“內蘊濕熱”型HSP，取得良好療效。馬立明[25]以以疏風清熱為法，兼顧涼血解毒，治療風盛血熱型HSP，療效顯著，并有效減少復發。李興波[26]運用涼血祛風法治療40例單純型過敏性紫癜，觀察組在西醫治療基礎上給予涼血祛風中藥，總有效率顯著高于對照組，復發率低于對照組。

中醫學認為，HSP多由感受外邪或飲食不節誘發，加之小兒脾常不足，濕邪內生，郁而化熱，熱郁于經，積而成毒，迫血妄行，瘀血阻絡，而見皮膚瘀點、瘀斑，濕熱毒瘀阻滯氣機，壅塞胃腸，則見腹痛、嘔吐、消化道出血，流注肢體、關節，則見局部腫痛，活動受限。明·吳昆提出“無熱不斑，無濕不疹”之說，研究發現HSP中醫辨證以濕毒內蘊證最常見[6]。對于兒童HSP復發，濕熱病機亦起到關鍵性作用，濕熱毒邪纏綿不祛，導致本病反復難愈。本研究治療濕毒內蘊證HSP，采用清熱利濕，活血解毒法中藥，方中青黛清熱解毒，紫草清血分之熱，二者為君藥，共湊清熱涼血消斑之功效。茵陳、薏苡仁、虎杖、敗醬草、寒水石共為臣藥，可清熱瀉火，利濕活血。陳皮理氣行滯，延胡索行氣止痛，氣暢血通，疼痛自除。白及、地榆炭、槐花共為佐藥，收斂止血，與赤芍相伍，達止血不留瘀之功效。諸藥合用，共湊清熱利濕、活血解毒之效用。本研究對比中西醫結合治療實驗組和單純西醫治療對照組臨床療效，發現實驗組近期療效明顯優于對照組，隨訪6個月，實驗組復發率明顯低于對照組。單因素及多因素分析均顯示，HSP病情初發時，應用中藥治療患兒更不容易復發，遠期預后好。中西醫結合治療HSP值得在臨床進一步推廣，中藥治療HSP無論是在改善近期療效，還是在預防疾病復發方面，均具有一定的助益和價值。

近年來發現，維生素D在免疫調節方面有重要作用[27]，如誘導細胞分化、抑制細胞增殖、調節細胞因子、調控其他激素等。25(OH)D3循環濃度相對穩定，被認為是反映維生素D水平的最準確指標[28]。諸多國內外前期研究表明，HSP發病及復發與T淋巴細胞功能改變、B淋巴細胞多克隆化、免疫球蛋白異常分泌等因素相關，而維生素D可調節Th1/Th2平衡，影響Th17免疫偏移、抑制B細胞分化增殖，抑制免疫球蛋白分泌[29-31]，持續低水平25(OH)D3，可能與HSP的發病和復發有關。本研究中單因素分析發現，緩解期25(OH)D3缺乏為HSP復發的獨立危險因素，多因素分析發現，緩解期25(OH)D3水平較急性期下降，為HSP復發的危險因素，說明監測25(OH)D3水平，觀察其變化趨勢，對預測HSP的復發有一定意義。

本研究單因素分析發現，病史≥2周的HSP患兒更容易復發。蘇遠婷等[32]也報道過類似結果，稱首次發病病程長(>1月)是HSP復發的危險因素。因此對病史相對較長患兒，在治療和隨訪中應予以更多重視。多因素分析還顯示，過敏原陽性為HSP患兒復發的危險因素。過敏原種類繁多，如吸入性過敏原：真菌、蒿類花粉、塵螨[33]，食物類過敏原：牛奶、魚類和蝦蟹等[34-35]。HSP患兒攝入的食物進入消化道之后會被氨基酸、甘油以及單糖等轉化為能量，很多食物因缺乏相應酶而無法被機體完全消化，以多肽或其他分子形式進入腸道，并被視為外來物質而識別，繼而引起免疫反應，產生食物特異性IgG，與食物分子結合之后形成免疫復合物，誘發Ⅲ型變態反應[36]，可能導致HSP復發。

本研究單因素及多因素分析發現，初發時不伴關節腫痛的HSP患兒更容易出現復發，關節腫痛為HSP復發的保護因素。此結論與以往研究有所不同，如Calvo-RíoV[37]報道，HSP首次發病出現關節癥狀患者后期更容易出現復發；胡向東[38]、鄭芳[39]則報道稱，關節腫痛癥狀對HSP復發并無明顯意義。可見關節腫痛與HSP復發的關系存在爭議，尚待擴大樣本量，進行高質量的臨床實驗進一步探討。

綜上所述，應用清熱利濕、活血解毒中藥治療兒童濕毒內蘊證HSP，有利于改善近期療效及預防遠期復發。同時，在診治HSP濕毒內蘊證患兒時，應關注病史≥2周、無關節腫痛、治療中無腹痛反復、緩解期25(OH)D3水平較前降低、緩解期25(OH)D3缺乏及過敏原陽性等因素，加強監測隨訪，警惕具有相關因素患兒病情復發可能。鑒于本研究樣本量有限，且研究對象僅限于濕毒內蘊證HSP患兒，結論是否可推廣至其他證型，尚待進一步臨床研究證實。