中西醫結合療法對阿爾茨海默病認知功能和精神行為的影響

梁瑞景，梁瑞凱

(1.河北醫科大學第一醫院老年病科；2.河北省第八人民醫院內分泌科，河北 石家莊 050000)

阿爾茨海默病 (alzheimer’s disease，AD) 是臨床上中老年人常見的神經退行性疾病，發病隱匿，進行性加重，以異常堆積的老年斑和神經元纖維纏結為核心病理特征[1]，患者多見認知功能障礙、記憶喪失等征象，重者影響日常生活，導致疾病后期自理能力喪失。目前，現代醫學認為AD的發病機制尚不明確，普遍認為與腦組織低代謝及低灌注、免疫功能缺陷、神經毒性損傷、炎癥反應、自由基損傷等有關[2]。多奈哌齊片是唯一可用于所有階段 (輕度、中度和重度) AD患者的選擇性膽堿酯酶抑制劑，可增加腦組織乙酰膽堿含量，在改善癥狀、延緩疾病發展方面有一定效果，但并不能有效逆轉認知缺損、阻止AD的病理進程，且副作用較大，單純用藥效果不甚理想[3]。隨著人口老齡化的加重，臨床上老年AD的發病率呈逐年上升的趨勢，探究安全高效的治療方案是當務之急，備受臨床關注。近年來，中醫藥作為治療阿爾茨海默癥的方法之一，具有多靶點、多方位的優勢，且不良反應小[4]。本研究探討在鹽酸多奈哌齊片應用的基礎上，加以復方蓯蓉益智膠囊和針刺等中西醫結合療法治療阿爾茨海默病對其認知功能、精神行為、尿AD7c-NTP及單胺類遞質的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年1月河北醫科大學第一醫院收治的200例阿爾茨海默病患者為研究對象，本研究獲得倫理委員會同意，患者及患者家屬簽署知情同意書。根據治療方法分為對照組和觀察組，每組各100例。納入標準：(1) 年齡60～85歲，病程6～35個月，首次確診患者；(2)符合《精神障礙診斷和統計手冊》[5]、《老年呆病的診斷、辨證分型及療效判定標準》[6]中關于AD診斷標準，中醫辨證為腎虛血瘀證；(3)經CT、MRI等影像學診斷確診；(4)患者認知功能下降≥6個月，且伴有反應遲鈍，善忘，記憶力減退，語言澀滯，呆滯乏力，辨認錯亂，雙目無神，表情淡漠，面色晦暗，舌質紫黯，有瘀斑，苔薄白，脈弦細或澀。排除標準：(1)中醫證型不符者；(2)患有嚴重抑郁癥等其他精神疾病者；(3)合并腫瘤、嚴重心肺、肝腎功能障礙、血液疾病、內分泌疾病、免疫系統疾患者；(4)存在活動性癲癇、腦外傷等可能影響認知功能的疾病者；(5)藥物禁忌癥、無法耐受針灸、針灸穴位處存在損傷者；(6)其他疾病導致癡呆者；(7)近兩周內有服用相關藥物治療可能影響結果判定者。兩組在年齡、性別、病程及BMI等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 睡前口服鹽酸多奈哌齊片(重慶植恩藥業有限公司)，5 mg/次，1次/d，4周為1個療程，連續治療6個療程。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎上加用復方蓯蓉益智膠囊聯合針刺治療：(1)復方蓯益智膠囊(安徽譽隆亞東藥業有限公司)，1.2 g /次，3次/d，4周為1個療程，連續治療6個療程。(2)針刺取穴如下：百會、印堂、上星、太溪、水溝、肝俞、腎俞、懸鐘、大椎、合谷、豐隆、足三里。操作：選用0.30 mm×40 mm一次性毫針，局部穴位常規消毒后，刺入穴位約1.0～1.5寸，得氣后施以提插捻轉平補平瀉法，以患者感局部酸、脹、麻感為度，留針30 min，1次/d，3次/周，4周為1個療程，連續治療6個療程。

1.3 觀察指標

(1)治療前、治療后采用簡易智能狀態量表(mini-mentalstateexamination，MMSE)、日常生活活動量表(activities of daily living，ADL)分別對認知能力、日常生活能力進行評價。MMSE量表主要包括地點定向力、注意力及計算力、視空間、即刻記憶、時間定向力、語言、延遲記憶等7個方面，共30項題目，總分為0～30分，評分越低，認知障礙越嚴重； ADL總分100分，根據患者對14項日常生活的能力的完成程度給予1～4分評價，評分越高，日常生活能力越好。(2)治療前后采用阿爾茨海默病行為病理學量表(behavioral pathology in Alzheimer’s disease scale，BEHAVE-AD)[7]對精神行為癥狀進行評價，主要根據情感障礙、焦慮與恐懼、幻覺、日夜節律紊亂、偏執和妄想觀念、行為紊亂等癥狀的嚴重程度給予0～3分評價，評分越高，精神行為癥狀越嚴重。(3)治療前、治療后3個月、6個月采用酶聯免疫吸附實驗ELISA法測定尿阿爾茨海默相關的神經絲蛋白 (AD7C-NTP)含量。(4)治療前后采用熒光分光度法檢測血清中5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT )含量；采用酶聯免疫吸附實驗ELISA測定血清中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)含量。試劑盒購于依科賽生物科技有限公司，操作嚴格按照說明書進行。(5)記錄用藥過程中胃腸道不適、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、頭痛、頭暈等不良反應的發生情況。

1.4 療效判斷

臨床控制[6]：神志清醒，癥狀、體征基本消失，認知功能基本正常，生活可自理，可從事一般社會活動，MMSE量表分值降低率 (治療后MMSE量表評分-治療前MMSE量表評分)/治療前MMSE量表評分×100%)>90%；顯效：患者癥狀、體征明顯改善，認知反應一般，生活可自理，MMSE量表分值降低率70%～90%；有效：癥狀、體征、認知功能等有所好轉，MMSE量表分值降低率40%～70%；無效：達不到有效標準。總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者有效率比較

觀察組的有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效對比[n(%)]

2.2 兩組患者認知能力MMSE、日常生活能力ADL評分比較

治療前，兩組患者的認知能力MMSE、日常生活能力ADL評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組的認知能力MMSE、日常生活能力ADL評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者認知能力MMSE、日常生活能力ADL評分比較分)

2.3 兩組患者阿爾茨海默病行為病理學量表(BEHAVE-AD)評分比較

治療前，兩組患者情感障礙、焦慮與恐懼、偏執和妄想觀念、行為紊亂、幻覺及日夜節律紊亂等BEHAVE-AD評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組的情感障礙、焦慮與恐懼、幻覺、日夜節律紊亂低于對照組(P<0.05)；但偏執和妄想觀念、行為紊亂評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者阿爾茨海默病行為病理學量表(BEHAVE-AD)評分比較分)

2.4 兩組患者AD7c-NTP含量比較

治療后3個月、6個月，觀察組患者的AD7c-NTP含量均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者AD7c-NTP含量比較

2.5 兩組患者單胺類遞質水平比較

治療后，觀察組患者的血清中神經遞質5-HT、GABA升高比對照組更加明顯(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者單胺類遞質水平比較

2.6 兩組不良反應比較

對照組患者用藥期間出現不良反應17(17.00)例,包括胃腸道不適4例，惡心、嘔吐6例，肌肉痙攣2例，頭痛、頭暈5例；觀察組出現不良反應7(7.00)例，包括胃腸道不適2例，惡心、嘔吐2例，肌肉痙攣1例，頭痛、頭暈2例。兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義(P=0.030)。

3 討論

AD屬于中醫學“善忘”“呆病”等范疇，病位主要在腦，發病與腎最為密切。患者多因人至老年，臟腑功能漸衰，髓海虧虛、氣血不足，致痰瘀內生、痹阻腦竅，腦髓失養而發[8]。復方蓯蓉益智膠囊中制首烏專入肝腎，功可滋補肝腎、補益精血、生髓健腦；肉蓯蓉長于補腎填精、益精養血；漏蘆滑利通降，為苦寒之品，長于清熱解毒、活血散瘀；荷葉升散清香，功可升發清陽、散瘀化濕；地龍功可清熱利尿、通經活絡；諸藥合用，升降合宜，補中有瀉，且溫而不燥，補而不滯，共奏益腎填精、健腦填髓、化瘀消濁之效，使腦竅得養，疾病得治。現代藥理研究發現，復方蓯蓉益智膠囊能夠通過改善腦組織血液低灌注狀態、抗氧化、抑制大腦膽堿酯酶的活性等途徑發揮改善認知功能的作用[9]，從而減輕AD患者思維遲鈍、喜怒不定、焦慮、恐懼、健忘等癥狀，改善患者預后。

針灸療法作為一種傳統的非藥物療法，副作用小、耐受性好，易于接受。相關研究[10]發現，通過針刺相關穴位疏通經絡、調暢氣血，可多途徑改善AD癥狀。因AD病位在腦，正所謂“頭者精明之府”，本研究取穴以陽經和頭頸部為主，百會為位于頭部督脈的腧穴，印堂、上星均為頭部穴位，針刺之可清利頭目、安神定志、醒腦開竅；太溪是腎經原穴，針刺可充養腦髓、補益腎精；肝俞、腎俞針刺可滋補肝腎、填精生髓，充養腦竅；懸鐘為八會穴之髓會，針刺可益腎填精、補髓益智；大椎針刺可開竅醒神，補腎生髓；針刺合谷、豐隆可行氣活血、開竅醒腦；足三里為扶正培元之要穴，針刺可調補脾腎，生化氣血，充養腦髓；諸穴合用，共奏益腎填精、補髓益智、化瘀通絡、醒腦開竅之功。動物實驗研究[11]證實，針刺百會、大椎、足三里穴對AD模型大鼠學習記憶能力提升有良好效果，可降低AD大鼠海馬組織細胞內β-AP蛋白表達水平，對治療AD大鼠有效；同時，研究[12]顯示針刺可通過降低腦內蛋白沉積、增加腦內乙酰膽堿含量、減輕氧化應激反應等方面減輕神經元的損傷，促進記憶能力的恢復。本研究結果顯示，觀察組治療后AD患者認知能力、日常生活能力、精神行為改善均更明顯(P<0.05)，觀察組的有效率高于對照組(P<0.05)，說明口服多奈哌齊片基礎上，加用復方蓯蓉益智膠囊并聯合針刺治療AD有較好的治療效果。

AD7c-NTP作為從AD患者腦脊液中分離出的一種神經絲蛋白，其含量與癡呆程度成正相關，是AD患者診斷和預后的關鍵指標[13]。本研究AD患者尿液中AD7c-NTP水平有不同程度的升高，證實AD7c-NTP含量變化與AD病情有關，與王琳等[14]報道結果一致。隨著患者癥狀的好轉，尿液中AD7c-NTP水平逐漸降低，以觀察組患者降低程度更明顯，進一步說明，與常規應用多奈哌齊片相比，加用復方蓯蓉益智膠囊聯合針刺更利于降低尿液中AD7c-NTP水平。

大量基礎研究[15]證實，AD患者認知能力、記憶能力、學習能力等衰退與神經遞質的含量密切相關。5-HT于中樞神經系統中廣泛分布，在參與調節機體學習、記憶、睡眠、情感和食欲等方面發揮關鍵作用，其含量降低被證實可一定程度上損傷大腦記憶[16-17]；GABA及其受體的減少會導致患者的海馬錐體體神經元細胞損傷，影響大腦記憶、學習和判斷能力[18]。本研究發現，AD患者血清中5-HT、GABA均呈異常低表達狀態，說明AD患者出現認知功能相關神經元退化，從而引起神經功能損傷，與張慧敏等[19]報道結果一致。本研究結果顯示，觀察組患者血清中5-HT、GABA升高程度更明顯，提示中西醫結合治療更利于提高神經遞質水平，修復受損的神經元，減輕神經功能損傷，從而更利于促進AD患者記憶能力、認知能力的恢復。另外，本研究結果顯示，觀察組患者不良反應發生率更低，提示中西醫結合治療可充分發揮藥針結合的優勢，發揮聯合治療效果，更加安全可靠，具有良好的應用前景。

綜上所述，中西醫結合治療AD具有理想的效果，安全可靠，具有廣闊的應用前景，值得臨床借鑒。