基于古籍文獻和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析的COVID-19中醫(yī)、藏醫(yī)病因病機及用藥對比研究

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1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藏醫(yī)學(xué)院，甘肅 合作 747000；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)民族醫(yī)藥學(xué)院，四川 成都 611130；4.青海大學(xué)藏醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810016

1 中藏醫(yī)新冠肺炎古籍文獻及病因病機分析

1.1 COVID-19中醫(yī)相關(guān)古籍文獻分析 中醫(yī)對于疫病的認識具有較早的歷史，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”[5]，闡明了疫病具有傳染性，不分老幼普遍流行，病狀具有相似性。張仲景在《傷寒論》中記載:“余宗族素多，向余二百，建安紀年以來，尤未十埝，其死亡者，三分有二”[6]，隋·巢元方在《諸病源候論》 中提出疫病乃“人感乖戾之氣而生病，則病氣轉(zhuǎn)相染易，乃至滅門，延及外人”[7]。可見疫病的病情之兇險。隨著對疫病認識的不斷深入，歷代醫(yī)家記載疫病的病因病機、預(yù)防手段、治療醫(yī)案文獻漸多。明末清初，疫病的文獻大量出現(xiàn)，其中最有代表性的著作為《溫疫論》《傷寒溫疫條辨》等，中醫(yī)疫病的經(jīng)典古籍文獻，見表1。

表1 中醫(yī)疫病相關(guān)經(jīng)典古籍文獻

1.2 COVID-19中醫(yī)病因病機分析 中醫(yī)對疫病的認識，來源于望、聞、問、切四診合參。根據(jù)中醫(yī)經(jīng)典理論，新型冠狀病毒屬于中醫(yī)學(xué)“疫癘之氣”“戾氣”范疇，是指一類具有強烈傳染性的外邪，有別于六淫[8]。吳又可《溫疫論》中說：“疫者感天地之癘氣”“夫溫疫之為病，非風(fēng)非寒，非暑非濕，乃天地間別有一種異氣所感”，并認為“非其時有其氣，春應(yīng)溫而反大寒，夏應(yīng)熱而反大涼，秋應(yīng)涼而反大熱，冬應(yīng)寒而反大溫，較之以天地之常事，未必多疫也”[9]，闡明了瘟疫之邪有別于氣候異常而致病的“六淫”之邪，又稱“疫氣”。國醫(yī)大師周仲瑛認為，COVID-19屬于“瘟毒上受”，基本病機演變是“濕困表里，肺胃同病，如遇素體肺有伏熱者，則易邪毒內(nèi)陷，變生厥脫”；治療應(yīng)以表里雙解、汗和清下四法聯(lián)用為主；預(yù)防疫病要注重調(diào)暢情志、順應(yīng)四時、飲食有節(jié)、動靜有度，以提高人體“正氣”[10]。王永炎院士認為，COVID-19屬于“寒疫”范疇，源于氣候失時，疫毒濕寒與伏燥搏結(jié)，壅塞肺胸，損傷正氣。提出首要治法為辟穢解毒，謹守病機，隨證治之；國醫(yī)大師薛伯壽同樣認為本病歸屬于“寒濕疫”[11]。仝小林院士提出，本次新冠肺炎屬于的寒濕疫，由于武漢地區(qū)屬于北亞熱帶季風(fēng)氣候，市內(nèi)水域面積占全市面積的四分之一，濕毒壅肺為主要病機，以“濕、毒、閉、虛”為主要證素特點[12]。

研究通過整理國家衛(wèi)健委及各省頒布的中醫(yī)藥防治新冠肺炎方案，發(fā)現(xiàn)遼寧省、吉林省方案中的病因病機相同，認為感受疫戾之氣，濕熱郁肺，肺氣郁閉，邪毒內(nèi)陷，變生厥脫；廣西、海南、四川省的病因病機相同，認為感受疫戾之氣，寒濕郁肺，入里化熱，疫毒內(nèi)陷，內(nèi)閉外脫，其余省市大致相似，均將新冠肺炎歸屬于疫病范疇，為感受疫戾之氣所致，以濕毒壅肺為主要病機，以“濕、毒、閉、虛”為主要證素[13]，敘述略有不同，但核心病因相同。詳見表2。

表2 國家衛(wèi)健委及各省市自治區(qū)COVID-19中醫(yī)藥防治方案

續(xù)表2

1.3 COVID-19藏醫(yī)相關(guān)古籍文獻分析 藏醫(yī)防治疫病也具有悠久的歷史,成書于公元8世紀的《四部醫(yī)典》中較詳細地記載了瘟疫的病因病機、證型分類、預(yù)防治療等內(nèi)容，使藏醫(yī)形成了較完善的疫病理論體系。據(jù)初步統(tǒng)計，藏醫(yī)疫病相關(guān)典籍多達80余疏，且大致可以分為三類，一是收錄于《藏文大藏經(jīng)》的有關(guān)疫病文獻；二是藏醫(yī)疫病伏藏文獻；三是藏區(qū)歷代名老藏醫(yī)所著的疫病文獻。在三類文獻中伏藏文獻最具特色，伏藏文獻中對疫病具有全面的闡述和獨到的治療方法，在眾多疫病伏藏文獻中《甘露寶瓶》最為有名，歷代藏醫(yī)疫病文獻中幾乎均能看到它的引用，其視為藏醫(yī)疫病文獻的經(jīng)典。

表3 藏醫(yī)疫病相關(guān)古籍文獻

表4 藏醫(yī)疫病伏藏文獻

表5 藏醫(yī)防治COVID-19方案中的病因病機

中藏醫(yī)對COVID-19病因病機的認識如圖1所示。

圖1 COVID-19中藏醫(yī)病因病機圖

2 中藏藥防治COVID-19用藥對比分析

根據(jù)國家衛(wèi)健委頒布的新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)診療方案(試行第三版至第七版)以及西藏、青海、甘肅三省的藏醫(yī)治療新冠肺炎防治方案，收集治療新冠肺炎的中藏藥組方。依據(jù)《中華人民共和國藥典》《中醫(yī)方劑學(xué)》《藏醫(yī)方劑學(xué)》等文獻統(tǒng)一藥名，如苦杏仁統(tǒng)一為杏仁，生甘草和炙甘草統(tǒng)一為甘草，訶子肉統(tǒng)一為訶子、幫噶統(tǒng)一為榜嘎等，運用Gephi(Version 0.9.2；The GephiConsortium，Paris，F(xiàn)rance)軟件構(gòu)件復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法進行中藏藥的節(jié)點、加權(quán)度的研究。Gephi是一款開源且免費的用來進行網(wǎng)絡(luò)分析的可視化軟件[19]。網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點代表癥狀或單個處方的組成藥物，邊代表節(jié)點之間的相互配伍關(guān)系。

2.1 中藏醫(yī)防治COVID-19組方藥物節(jié)點分析 將中藏醫(yī)防治COVID-19方藥分別以“節(jié)點”和“邊”數(shù)據(jù)分別進行整理，并導(dǎo)入軟件。通過軟件的“統(tǒng)計”模塊，計算中藏醫(yī)各網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的“加權(quán)度”“精密度”和“特征向量中心度”等拓撲特征參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥防治COVID-19共涉及129味藥物，網(wǎng)絡(luò)中加權(quán)度較高的有石膏(37)、杏仁(32)、甘草(28)、陳皮(16)、草果(14)等藥物；藏藥共涉及94味藥物，網(wǎng)絡(luò)中加權(quán)度較高的有牛黃(76)、天竺黃(53)、訶子(51)、藏木香(49)、紅花(38)等，見表6。

表6 中藏醫(yī)防治COVID-19組方藥物網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)拓撲性質(zhì)分析

續(xù)表6

2.2 中藏醫(yī)防治COVID-19組方藥物邊權(quán)重分析 中藏醫(yī)防治COVID-19組方藥物中對網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點之間的邊的權(quán)重進行計算，邊的權(quán)重越大，代表相連的2個藥物之間的關(guān)系越緊密。將中藏藥防治COVID-19網(wǎng)絡(luò)的邊的權(quán)重進行分析，發(fā)現(xiàn)中藥邊權(quán)重中杏仁-葶藶子、麻黃-杏仁、麻黃-甘草、附子-干姜等的邊較高，提示以上藥物為中藥防治COVID-19核心藥物；藏藥邊權(quán)重中的牛黃-紅花、牛黃-天竺黃、藏木香-寬筋藤、藏木香-懸鉤木、藏木香-干姜等權(quán)重較高，中藏醫(yī)防治COVID-19藥物邊權(quán)重見表7，其組方藥物以Fruchterman Reingold布局進行可視化展示如圖2、圖3所示。

表7 中藏醫(yī)防治COVID-19用藥關(guān)系網(wǎng)絡(luò)邊的權(quán)重值

圖2 中醫(yī)防治COVID-19組方藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 藏醫(yī)防治COVID-19組方藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

3 總結(jié)與討論

中藏醫(yī)對疫病的認識均有悠久的歷史，相關(guān)古籍文獻眾多。《傷寒論》中關(guān)于瘟疫病的描述與COVID-19癥狀有高度的相似性，因此經(jīng)方防治COVID-19值得探討[20]。中醫(yī)認為COVID-19屬于疫病范疇，其病因病機主要是感受疫戾之氣，寒濕犯肺郁而化熱，濕熱交結(jié)，疫毒閉肺，內(nèi)閉外脫。研究發(fā)現(xiàn)《甘露寶瓶》是藏醫(yī)疫病學(xué)最權(quán)威專著，依據(jù)藏醫(yī)疫病學(xué)理論COVID-19屬于“年仁”病范疇，是八邪失衡，激發(fā)“巴巴達”，從而誘發(fā)隆和赤巴，疫氣擴散引起。分析中醫(yī)防治COVID-19用藥發(fā)現(xiàn)，加權(quán)度較高的有石膏、杏仁、甘草、陳皮、草果等，其整體藥物組合主要以麻杏石甘湯(麻黃、杏仁、石膏、甘草)為基礎(chǔ)配伍而成，麻杏石甘湯始載于《傷寒論》，是治療表邪未解，邪熱壅肺之喘咳的基礎(chǔ)方。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，麻黃中的麻黃堿具有緩解支氣管痙攣的作用[21]；苦杏仁苷具有顯著的鎮(zhèn)咳祛痰、潤肺止咳作用[22]；石膏主要成分為硫酸鈣，具有抑制支氣管神經(jīng)和肌肉的作用，且鈣質(zhì)能夠有效減少支氣管的通透性，降低氣道敏感性，解除支氣管痙攣[23]；甘草具有類似腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，能夠發(fā)揮顯著的抗炎、抗過敏以及抑制平滑肌的作用。網(wǎng)絡(luò)藥理研究發(fā)現(xiàn)，麻杏石甘湯防治COVID-19主要是通過IL-6、TNF、MAPK8、MAPK3、IL-10、MAPK1、CCL2、IL-1β、IL-4等關(guān)鍵靶，其作用可能是通過抗病毒、炎癥反應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路來協(xié)同實現(xiàn)[24]。藥物邊權(quán)重研究發(fā)現(xiàn)，杏仁-葶藶子、麻黃-杏仁、麻黃-甘草等藥對的加權(quán)度較高，提示以上藥對是中藥防治COVID-19的核心藥物。藏藥防治COVID-19組方藥物中加權(quán)度較高的有牛黃、天竺黃、訶子、藏木香、紅花等藥物，牛黃不僅是中藏醫(yī)防治COVID-19共用藥物，而且在兩者醫(yī)學(xué)中均處于核心地位。藏醫(yī)則認為牛黃性甘苦、具有治療瘟疫、解毒、清肝熱功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，牛黃含有膽汁色素(膽紅素和膽綠素)、膽汁酸、膽甾醇、脂肪酸等化合物，具有顯著抗炎、抗氧化、抗氣管平滑肌痙攣的藥理作用[25]。天竺黃是藏醫(yī)治療肺系疾病的常用藥物，研究發(fā)現(xiàn)天竺黃具有鎮(zhèn)抗自由基和抗病毒、抗腫瘤等多種生物學(xué)活性和藥理作用[26]。從組方藥物整體分析發(fā)現(xiàn)，藏醫(yī)防治COVID-19主要以四味藏木香湯散為基礎(chǔ)配伍而成，四味藏木香湯散始載于《月王藥診》，是瘟熱病的經(jīng)典方劑，是80多種藏藥方劑的基礎(chǔ)方[27]。屬“促成熟”方劑，其主要作用是為病邪找一處通道，促使其成熟而“出”。研究結(jié)果引證了《甘露寶瓶》中記載的“一切疫病偏于熱癥，故此先將熱癥促熟，再可施藥”的論述。榜嘎(毛茛植物船盔烏頭或甘青烏頭的帶根全草)是藏醫(yī)治療傳染病的主要藥物，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，榜嘎總生物堿具有一定的抗炎作用，其機制主要通過抑制多種炎癥介質(zhì)實現(xiàn)。

綜上所述，中藏醫(yī)防治疫病有悠久的歷史，浩瀚的古籍文獻，中醫(yī)以《傷寒論》為代表，藏醫(yī)則以《甘露寶瓶》為代表。兩種醫(yī)學(xué)對于認識COVID-19病因病機具有共性，也有差異，中醫(yī)認為COVID-19病因多為濕熱疫毒，當(dāng)人體正氣不足無力抗邪時發(fā)病，其病機是濕毒伏匿、濕邪內(nèi)困，導(dǎo)致“濕熱蘊結(jié)證”。中醫(yī)主要以COVID-19臨床表現(xiàn)為依據(jù)，通過對證的觀察進行歸納，推出其病因病機。藏醫(yī)認為COVID-19病因歸根導(dǎo)致是人類過度貪婪所致，其病因帶有佛教色彩，運用佛教因果論等理論闡釋了COVID-19病因。在用藥上中藥主要以清熱補虛，固護脾胃居多，藏醫(yī)則主要以“清隆熱”、驅(qū)“年”等功效居多。發(fā)現(xiàn)牛黃、烏頭(中藥附子、藏藥鐵棒錘)、甘草、沉香等近十種藥物是中藏醫(yī)共用藥物，其中牛黃和烏頭在兩種醫(yī)學(xué)均屬于核心藥物，中醫(yī)認為甘草具有調(diào)和諸藥的作用，素有“十方九草”之說，同樣在此次防治COVID-19中將甘草予以重用。而藏醫(yī)認為訶子具備六味、三化味、八性、十七效等全部功效，稱之為藏藥之王，在此次防治COVID-19藏藥組方中位于核心地位。中藏醫(yī)雖然在選用藥物上有差異，但兩者的用藥思維具有共性特點，都將整體觀視為用藥的核心。