柴胡桂枝干姜湯治療腹瀉型腸易激綜合征（肝郁脾虛證）臨床研究*

何錦軼 黃 適 周堯紅 王 凱 謝小玲覃川峰 董 星 李瑩瑩 胡 偉 黃 鵬

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

受當(dāng)代社會經(jīng)濟環(huán)境以及隨著生活習(xí)慣變化的影響，在全球范圍內(nèi)腸易激綜合征（IBS）致病率預(yù)期會逐年升高，逐漸變成了消化內(nèi)科常見和多發(fā)的疾病［1-2］。腹瀉型（IBS-D）為目前臨床上最多的類型，其特點是病程延長且反復(fù)，無特異性，輔助檢查及結(jié)腸鏡檢查無器質(zhì)性改變［3］。引起本病的機制主要涉及胃腸動力、腦-腸調(diào)節(jié)、內(nèi)臟感覺以及心理異常等，同時心理壓力以及快節(jié)奏社會方式的刺激也是IBS-D發(fā)病的直接誘因［4］。目前，對于IBS-D主要方法是去除誘因和對癥治療［5］，中醫(yī)藥可從IBS-D多環(huán)節(jié)多靶點進行治療［6］。本病病位在腸，涉及肝、脾和腎，其中肝郁脾虛是臨床上常見的證型之一［7］。本研究應(yīng)用柴胡桂枝干姜治療IBS-D患者有良好的臨床效果。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；中醫(yī)診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［9］中的肝郁脾虛證中醫(yī)證候診斷規(guī)范執(zhí)行。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合羅馬Ⅳ中，肝郁脾虛型IBS-D中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；1個月內(nèi)未行本病任何相關(guān)的藥物；患者在實驗前要簽訂受試者知情同意告知書，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會通過。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；腸鏡檢查提示有器質(zhì)性腸病變患者和（或）有藥物過敏史者；備孕期、懷孕期、哺乳期婦女及患有精神疾病，不能獨立準(zhǔn)確表達疾病者；同時接受其他治療并影響本研究結(jié)果者。

1.2 臨床資料 選擇2019年7月1日至2020年9月30日期間在廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院消化內(nèi)科住院部或者門診確診并接受治療的IBS-D患者60例。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組各30例。觀察組男性18例，女性12例；平均年齡（45.10±11.80）歲；平均病程（2.80±0.80）年。對照組男性14例，女性16例；平均年齡（40.80±14.50）歲；平均病程（2.50±0.70）年。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組予匹維溴銨片（Solvay Pharma，批號H20040759）口服，每次50 mg，每日3次。觀察組予柴胡桂枝干姜湯（顆粒劑，培力南寧有限公司提供）：柴胡15 g，天花粉25 g，干姜10 g，黃芩20 g，桂枝15 g，牡蠣25 g，炙甘草10 g。藥物顆粒加入150 mL開水沖服，每次1包，每日2次。1周為1療程，共治療4個療程。囑患者飲食避免油膩辛辣生冷刺激和豆乳類制品，適當(dāng)運動。

1.4 療效指標(biāo) 1）臨床療效評定：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［10］執(zhí)行。中醫(yī)癥狀包括泄瀉、腹痛脹、腸鳴等腸胃不適以及食欲不振、神疲乏力、胸脅脹悶、噯氣。中醫(yī)癥狀總積分：將病情嚴(yán)重程度等級分為無癥狀（0分）及輕（2分）、中（4分）、重癥（6分）。療效指數(shù)（TI）=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。按 TI值評定，痊愈：TI≥95%。顯效：TI＜95%，且≥70%。有效：TI＜70%，且≥30。無效：TI＜30%。2）臨床癥狀嚴(yán)重程度評估（IBS-SSS）：通過對患者腹痛水平、腹痛頻次、腹脹情況、對生活質(zhì)量及排便舒適度5個方面進行評估［11］，每項0～100分，總分500分。正常：IBS-SSS得分≤75分。輕度：IBS-SSS得分76～175分。中度：IBS-SSS得分176～300分。嚴(yán)重：IBS-SSS得分＞300分。3）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、IBS-QOL：對治療4周前后IBSD患者的焦慮、抑郁程度以及生活質(zhì)量改善分別采用HAMA、HAMD、IBS-QOL進行評估［12-14］。4）血漿標(biāo)本含量：要求患者保持空腹?fàn)顟B(tài)，治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，標(biāo)本3 000轉(zhuǎn)/min離心10 min，在放置在-80℃的冰箱中保存，取血漿用ELISA方法檢測降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和血管活性腸肽（VIP）水平，按照試劑說明書所要求的方法執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，選擇t檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)選用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組患者總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀總積分、IBS-SSS評分比較 見表2。治療后，組內(nèi)比較中醫(yī)癥狀總積分、IBSSSS評分均顯著低于治療前（P＜0.05）。治療后觀察組中醫(yī)癥狀總積分、IBS-SSS評分顯著低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀總積分、IBS-SSS評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀總積分、IBS-SSS評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后中醫(yī)癥狀總積分25.82±10.56 6.23±0.38*△25.32±10.18 11.82±0.40*IBS-SSS評分391.79±57.35 71.13±10.58*△388.12±48.92 125.71±18.98*

2.3 兩組治療前后HAMA、HAMD、IBS-QOL評分比較 見表3。兩組患者治療后的HAMA、HAMD評分均低于治療前，IBS-QOL評分均高于治療前（P＜0.05）。治療后，觀察組IBS-QOL評分高于對照組，HAMA、HAMD 評分均低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后HAMA、HAMD、IBS-QOL評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后HAMA、HAMD、IBS-QOL評分比較（分，±s）

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后HAMA評分14.12±4.38 5.38±2.23*△12.57±4.86 9.53±3.67*HAMD評分15.98±4.34 7.75±2.81*△17.56±5.06 11.74±3.87*IBS-QOL評分925±118 1 426±178*△923±124 1 257±154*

2.4 兩組治療前后血漿VIP和CGRP水平比較 見表4。治療后兩組患者血漿CGRP、VIP均下降（P＜0.05），且觀察組患者血漿CGRP、VIP明顯低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血漿VIP和CGRP水平比較（g/L，±s）

表4 兩組治療前后血漿VIP和CGRP水平比較（g/L，±s）

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后VIP 16.35±4.02 12.70±2.47*△15.18±4.87 14.26±1.98*CGRP 23.12±7.43 16.37±6.18*△21.89±7.58 19.95±6.07*

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較 在本次研究觀察中，所有患者均未在治療時間范圍內(nèi)出現(xiàn)相關(guān)藥物的不良反應(yīng)且三大常規(guī)、肝腎功能檢查均未見異常。

3 討 論

IBS-D歸屬于中醫(yī)學(xué)“腹泄”“腹痛”等范圍［6］。中醫(yī)在傳統(tǒng)經(jīng)典文獻中對腹痛以及腹瀉有許多描述，《景岳全書·泄瀉》云“凡遇怒氣便作泄瀉者，必先以怒時夾食，致傷脾胃”。以至于在臨床上多為腹瀉、腹痛等癥狀出現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾氣運轉(zhuǎn)與肝氣郁結(jié)互相影響。肝主疏泄，肝氣郁結(jié)易導(dǎo)致功能障礙和疼痛。因此，肝氣通暢與否決定疼痛是否產(chǎn)生［5］。《素問·寶命全形論》有云“土得木而達”，說明脾胃升降有常，水谷被及時運送需要肝疏泄功能正常，肝升發(fā)恢復(fù)，氣機順暢，則泄瀉止。所以肝氣能否條達通順是IBS-D的腹痛和腹瀉主要病機，故肝郁脾虛證是常見證型之一［6］。治療上應(yīng)疏肝理氣、升陽健脾。

柴胡桂枝干姜湯出自醫(yī)圣張仲景《傷寒論》，逐漸成為名方之一。此方的藥物有：柴胡、天花粉、黃芩、桂枝、干姜、炙甘草、牡蠣。該方中的柴胡性質(zhì)稍寒，味苦，有著解熱、祛邪、疏肝理氣的功效，可以主祛除腸胃中結(jié)氣，從而疏通全身氣機。黃芩性味為苦寒，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其可治“諸熱黃膽，腸泄痢”。所以，本藥在本方中可用于清解熱毒，以瀉肝經(jīng)郁火，配合柴胡疏通少陽之氣。牡蠣性味為咸而寒，在《長沙藥解》中，本藥既能通降膽腑之氣，又能兼以心神。在本方可治胸肋脹滿，心煩易怒。干姜性熱，氣香辛辣，為大熱之品，守而不走可治中焦補下焦，《證類本草》記載“主胸滿，寒冷腹痛，脹滿”，可以治療食后腹脹，便溏易瀉。桂枝性味為辛甘，《珍珠囊》中記載“桂味辛甘，辛則肝郁得散，甘則脾虛得緩”。用此方中既能發(fā)散久郁之肝氣，又能溫補脾陽。天花粉性味甘而微苦酸，可有潤枯補津，泄熱排毒的作用。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其可治“消渴身熱、煩滿大熱”，可以治療IBS-D口干口苦，心情煩躁的癥狀。炙甘草味甘甜而溫，焦香之氣散發(fā)，可柔急止痛，且能調(diào)和諸藥之性。多種藥物合用，寒熱兼?zhèn)洌パa兼施，具有疏肝清熱、溫補脾陽的功效，使腹痛、泄瀉得以治愈。

在消化道和神經(jīng)系統(tǒng)能檢測出VIP，而含量最多的是在結(jié)腸神經(jīng)叢和平滑肌層［15］。VIP不僅能抑制神經(jīng)元傳導(dǎo)，還能刺激神經(jīng)元分泌，說明在受到疼痛刺激時，導(dǎo)致胃腸肌力松懈，干擾胃腸蠕動和吸收分泌作用，縮短糞便滯留時間，導(dǎo)致大便不規(guī)則或頻率增加［16］。有研究表明，CGRP受體拮抗劑可以降低結(jié)腸的致敏性，影響胃腸動力，并調(diào)節(jié)CGRP受體作為治療IBS-D的靶點，且當(dāng)腸的蠕動、感覺和分泌阻礙時各種神經(jīng)內(nèi)分泌上的遞質(zhì)以其腦腸軸隨刺激產(chǎn)生［17］。以VIP和CGRP作為代表的腦腸肽在腦腸相互作用中發(fā)揮各自的作用，并相互關(guān)聯(lián)，可影響胃腸運動和內(nèi)臟感知［18］。

本研究表明，治療后，兩組患者的IBS-SSS和中醫(yī)癥狀總積分均低于治療前，且觀察組低于對照組。這說明IBS-D患者的IBS-SSS和中醫(yī)癥狀總積分可以通過柴胡桂枝干姜湯得到改善。通過IBS-QOL、HAMA、HAMD評分的角度，治療后兩組患者的IBS-QOL評分均有所提高，且觀察組高于對照組，說明經(jīng)過柴胡桂枝干姜湯治療后，兩組患者生活質(zhì)量均較前能夠有效改善；治療后兩組患者的HAMA和HAMD評分均有所下降，觀察組HAMA和HAMD評分均低于對照組，提示經(jīng)過柴胡桂枝干姜湯治療后，兩組患者的焦慮和抑郁情緒均較前好轉(zhuǎn)。在柴胡桂枝干姜湯治療后，檢測血漿中CGRP、VIP含量，結(jié)果觀察組低于對照組，說明腦腸肽分泌異常可以通過柴胡桂枝干姜湯糾正，由此可推測腦腸肽分泌異常是IBS-D（肝郁脾虛證）的病理特征之一，可以通過調(diào)節(jié)腦腸肽的含量水平方面來治療。

綜上所述，治療IBS-D（肝郁脾虛證）患者使用柴胡桂枝干姜湯在改善癥狀上有較好的療效，患者的癥狀嚴(yán)重程度、中醫(yī)癥狀總積分、整體生活質(zhì)量和焦慮抑郁情緒、血漿CGRP，VIP水平方面均可得到改善，且無不良反應(yīng)，同時安全性高。柴胡桂枝干姜湯值得在臨床應(yīng)用中進一步推廣并成為行之有效方法，但需作出更深一步的臨床機理研究。