補肺平喘方聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（肺腎陽虛證）的療效觀察

張 慧 陳國忠

（湖北省武漢市武漢大學人民醫院，湖北 武漢 430060）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以氣流持續性受限為主要特征的可預防與治療的疾病，受限氣流呈進行性發展。COPD急性加重期（AECOPD）是COPD發展的急性發病過程，患者在短期內出現氣促、氣喘、咳嗽、咯痰等呼吸系統癥狀急劇惡化，多與呼吸道感染有關，是導致COPD患者死亡的重要原因［1-2］。目前西醫治療COPD以吸氧、糖皮質激素、支氣管擴張劑為主，急性加重期再結合抗生素、呼吸興奮劑及機械通氣進行治療，但長期大劑量應用抗生素易造成耐藥，不利于COPD的長遠治療［3-4］。近年來，中醫藥治療COPD的研究越來越多，其以辨證論治和整體觀念為指導，在延長COPD穩定期、減少急性發作頻率、改善肺功能等方面顯示出獨特的優勢，有助于提高COPD患者的生活質量［5］。但目前關于中醫藥治療AECOPD的作用機制研究較少，本研究中筆者觀察了自擬補肺平喘方聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療AECOPD（肺腎陽虛證）的臨床療效，并嘗試從血清淀粉樣蛋白（SAA）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及降鈣素原（PCT）等炎性指標水平的變化方面探討補肺平喘方治療AECOPD的作用機制。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：西醫診斷參照《2019年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預防全球策略解讀》對COPD的規定［6］，根據患者臨床癥狀、危險因素及實驗室檢查等確診；中醫診斷標準參照《中醫內科常見病診療指南·西醫疾病部分》［7］，辨證為肺腎陽虛證。納入標準：符合上述診斷標準；年齡40～75歲；病程處于急性加重期；意識清楚，均自愿簽署知情同意書。排除合并高熱及嚴重的心血管、腦血管、肝腎系統疾病者；合并消化道出血、肺癌、活動性肺結核、肺間質纖維化及支氣管擴張者；急需機械通氣治療者；妊娠及哺乳期婦女；過敏體質或對本研究用藥成分過敏者；合并嚴重的精神疾病者。本研究經本院倫理委員會審核通過。

1.2 臨床資料 選擇2019年2月至2020年2月本院收治的76例AECOPD患者。將入組患者按隨機數學表法分為兩組。觀察組38例，男性23例，女性15例；年齡42～73歲，平均（63.20±5.80）歲；COPD病程3～11年，平均（6.30±1.30）年；AECOPD病程5～45 h，平均（31.50±3.50）h。對照組38例，男性25例，女性13例；年齡41～75歲，平均（63.50±5.90）歲；COPD病程2～11年，平均（6.40±1.20）年；AECOPD病程6～47 h，平均（32.10±3.60）h。兩組患者性別、年齡、病程等比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均給予以下治療方案：1）持續低流量吸氧；2）注射用頭孢地嗪鈉（蘇州中化藥品工業有限公司，國藥準字H20113269，規格1.0 g），2.0 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴，每日1次；3）多索茶堿注射液（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20183215，規格10 mL∶0.2 g），0.2 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴，每日1次；4）鹽酸氨溴索注射液（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，國藥準字J20140032，規格2 mL∶15 mg），60 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴，每日1次；5）鹽酸左氧氟沙星注射液（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H19990324，規格2 mL∶0.1 g）0.4 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴，每日1次。對照組聯合應用布地奈德福莫特羅粉吸入劑［AstraZeneca AB，國藥準字 H20140458，規格（160 μg+4.5 μg）×60吸］治療，每日2吸，早晚各吸1次。觀察組在對照組治療基礎上給予自擬補肺平喘方口：制附子30 g，紫蘇子、桂枝各20 g，炙麻黃、炙款冬花、炙遠志、炙紫菀、五味子各15 g，桔梗、茯苓各12 g，陳皮、石菖蒲、杏仁、公丁香各10 g，細辛、甘草各6 g。每日1劑，每劑150 mL，早中晚飯后1 h各服用1次。兩組均治療2周后評估療效。

1.4 觀察指標 1）臨床癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［8］中制定的相關癥狀分級量化標準對患者治療前后咳嗽、咯痰、喘息、氣短等主要癥狀、體征進行量化積分，癥狀按無、輕、中、重分別記 0、2、4、6分。2）血氣分析指標：使用動脈血氣分析儀測定患者治療前后血氧分壓（PaO2）、血二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）。3）血生化指標檢測：采集患者治療前后空腹外周靜脈血，以3 000 r/min離心5 min后分離血清，樣本保存于-80℃冰箱，采用酶聯免疫法檢測淀粉樣蛋白（SAA）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及降鈣素原（PCT）水平，試劑盒均由武漢塞維爾生物有限公司提供，嚴格按照操作說明書進行。4）血常規檢測：患者治療前后行血常規檢測，比較統計血常規指標中的中性粒細胞（NEUT）、白細胞計數（WBC）等異常指標的變化。5）安全性比較：對比兩組患者治療過程中不良反應發生情況。

1.5 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計數資料行χ2檢驗；定量資料以（）表示，數據符合正態分布且方差齊時采用t檢驗，方差不齊時采用校正t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后癥狀積分比較 見表1。治療3、7 d及及2周后，兩組咳嗽、咯痰、喘息、氣短積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組治療后相同時間點的癥狀積分明顯低于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后血氣分析指標比較 見表2。治療3、7 d及2周后，兩組PaO2、SaO2指標均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組相同時間點的PaO2、SaO2水平明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組PaCO2均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組相同時間點的PaCO2水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后癥狀積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后癥狀積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=38）對照組（n=38）時間治療前治療3 d治療7 d治療2周治療前治療3 d治療7 d治療2周咳嗽5.03±0.63 3.39±0.62*△2.25±0.51*△1.17±0.24*△5.08±0.67 4.32±0.65*3.78±0.61*3.09±0.45*咯痰4.64±0.56 3.35±0.51*△2.21±0.43*△0.96±0.11*△4.56±0.62 3.81±0.60*3.02±0.52*1.79±0.25*喘息4.46±0.56 3.30±0.54*△2.03±0.47*△0.86±0.10*△4.37±0.52 3.83±0.54*3.05±0.51*2.09±0.35*氣短4.21±0.51 3.19±0.49*△1.89±0.43*△0.77±0.09*△4.13±0.56 3.79±0.53*2.98±0.49*1.83±0.31*

表2 兩組治療前后血氣分析指標比較（±s）

表2 兩組治療前后血氣分析指標比較（±s）

組別觀察組（n=38）對照組（n=38）時間治療前治療3 d治療7 d治療2周治療前治療3 d治療7 d治療2周PaO2（mmHg）51.89±6.34 68.71±6.81*△80.26±7.20*△93.72±10.49*△52.13±6.26 61.39±6.02*72.56±6.69*81.26±9.31*PaCO2（mmHg）78.89±9.12 63.11±6.72*△52.39±6.03*△40.91±5.17*△79.12±9.04 69.03±6.92*60.31±5.87*51.23±6.29*SaO2（%）56.21±6.75 72.36±7.82*△80.22±8.41*△91.38±10.25*△55.93±6.83 65.39±6.91*71.34±7.06*82.27±9.39*

2.3 兩組治療前后血生化指標比較 見表3。治療3、7 d及2周后，兩組血清SAA、hs-CRP、PCT水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組相同時間點的SAA、hs-CRP、PCT水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血生化指標比較（±s）

表3 兩組治療前后血生化指標比較（±s）

組別觀察組（n=38）對照組（n=38）時間治療前治療3 d治療7 d治療2周治療前治療3 d治療7 d治療2周SAA（mg/L）17.17±4.73 11.02±3.36*△7.51±2.01*△3.95±0.51*△17.89±4.82 14.03±3.32*11.09±2.03*8.78±1.09*hs-CRP（mg/L）51.89±6.25 22.09±3.25*△15.09±2.28*△6.49±1.08*△52.11±6.16 31.08±3.19*22.07±2.87*11.67±1.91*PCT（ng/mL）1.03±0.12 0.83±0.11*△0.49±0.05*△0.15±0.03*△0.97±0.15 0.87±0.12*0.69±0.09*0.59±0.08*

2.4 兩組治療前后血常規指標比較 見表4。治療3、7 d及2周后，兩組NEUT、WBC指標均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組相同時間點的NEUT、WBC水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血常規指標比較（×109/L，±s）

表4 兩組治療前后血常規指標比較（×109/L，±s）

組別 時間NEUT WBC觀察組（n=38）對照組（n=38）治療前治療3 d治療7 d治療2周治療前治療3 d治療7 d治療2周13.55±2.26 9.68±2.08*△7.09±1.89*△5.32±1.01*△13.12±2.37 11.09±1.88*9.05±1.52*7.81±1.09*13.83±2.05 10.36±2.03*△8.20±1.88*△6.33±0.71*△13.77±2.08 11.68±2.01*10.56±1.82*9.16±0.83*

2.5 兩組安全性比較 兩組患者治療期間肝功、腎功、檢查均未見異常變化，所用病例均未出現明顯不適感覺及反應。

3 討論

COPD是臨床常見的肺系疾病，患者以不完全可逆但呈進行性發展的氣流受限為主要表現，并以肺血管、肺實質及氣道慢性炎癥為主要病理特征。本病會受多種因素影響而導致病情反復性加重，患者肺功能呈進行性降低，嚴重者出現呼吸衰竭，危及生命安全［9］。一項隊列研究表明，約51%的COPD急性加重是由細菌感染所致，其次為心力衰竭誘發，而剩余30%的原因不明患者大部分最終歸因于呼吸道感染［10］。可見呼吸道感染是導致COPD急性加重發作的重要原因。臨床在檢測感染性疾病時常用的指標有NEUT、WBC、紅細胞沉降率、PCT及hs-CRP。PCT是降鈣素的前體物質，由甲狀腺濾泡旁細胞分泌合成，其在健康人體內表達極低，在非特異性炎癥疾病及病毒感染疾病中同樣保持較低的水平，但在細菌感染性疾病中PCT水平會出現異常升高，提示PCT水平升高與細菌感染具有密切相關性，可作為評估COPD急性加重發作的重要指標。hs-CRP是人體在應激反應下由肝臟合成的急性時相反應蛋白，其在正常人體中含量極低，于炎癥反應發生6～8 h開始迅速升高，于24～48 h內到達高峰值。研究表明，hs-CRP能夠抑制氣道上皮生物活性，加重氣流受限和呼吸困難，因此檢測hs-CRP水平能夠有效反映COPD病情變化［11］。另外，SAA作為一種急性時相蛋白，在機體受到輕微炎癥刺激時可迅速達到峰值，升高幅度可達正常水平的數千倍，且半衰期非常短，在炎癥反應被控制后，其水平可迅速恢復正常，可作為早期診斷AECOPD的重要指標［12］。總之，檢測PCT、hs-CRP及SAA水平對AECOPD病情發展和治療效果的判斷具有重要的價值，可作為評估AECOPD感染控制程度的客觀炎癥指標。

COPD歸屬中醫學“肺脹”范疇，中醫學認為本病與肺腎關系十分密切。肺主呼氣，腎主納氣，二臟互相配合，共同完成呼吸運動。若肺腎虧虛，陽氣不足，氣機運行受阻，則會導致痰瘀阻滯氣道，肺氣受阻，其宣發和肅降功能受到影響，最終形成肺脹。肺腎陽虛證是AECOPD的常見證型，患者久病引發肺虛，內生痰飲，痰瘀互結，阻于肺部，腎為氣之根本，肺虛累及腎臟，導致腎不納氣，腎陽虧損，故見咳嗽，喘息，咯痰，面色晦暗，畏寒，唇甲紫紺，疲倦乏力等肺腎陽虛證癥狀和體征。治宜采用補肺溫腎、平喘止咳之法。補肺平喘方中，炙麻黃、細辛共為君藥，其中炙麻黃辛散兼具苦降之性，能促使郁閉之皮毛開放，以宣暢肺氣，阻止上逆之氣，恢復肺氣宣發和肅降的功能；細辛溫肺化飲、散寒解表，與炙麻黃相伍，彰顯降逆平喘、溫肺散寒之功。制附子、紫蘇子、桂枝、款冬花、炙遠志、炙紫菀、桔梗、茯苓、陳皮、杏仁共為臣藥，制附子溫陽散寒、回陽救逆；紫蘇子潤肺下氣、平喘止咳；桂枝溫陽通經、解表發汗；款冬花、炙紫菀化痰止咳、潤肺下氣；炙遠志祛痰止咳、宣發肺氣；桔梗利咽宣肺、平喘止咳；茯苓健脾滲濕；陳皮和中理氣，與茯苓配伍，具有培土生金之功；杏仁平喘止咳。炙五味子、石菖蒲、公丁香為佐藥，炙五味子滋腎斂肺；公丁香溫腎助陽；石菖蒲祛痰化濕、理氣和中。甘草止咳潤肺，調和諸藥為使。全方共奏補肺溫腎、平喘止咳之功。現代藥理學研究表明，麻黃具有松弛支氣管平滑肌、抗病毒、抗過敏、發汗、平喘、鎮咳等作用［13］；附子具有顯著的抗炎作用，并能通過介導β腎上腺素能受體發揮松弛支氣管平滑肌的作用［14］；紫蘇子具有顯著的祛痰、鎮咳及平喘的功效［15］；桂枝具有抗菌、抗病毒、解熱、抗過敏、抗炎的作用［16］；款冬花具有祛痰、止咳、平喘、提高免疫力、興奮呼吸、抗過敏及抗炎的作用［17］；桔梗具有平喘、止咳、抑菌、抗炎、改善急性肺損傷及肺組織病變癥狀的作用［18］；五味子具有顯著的抑菌和抗炎作用，對急性肺部炎癥癥狀具有較好的治療作用［19］。

本研究中，觀察組治療后血氣分析指標、臨床癥狀積分、血NEUT、WBC指標、SAA、hs-CRP及PCT改善情況均明顯優于對照組，兩組患者治療期間均未出現明顯不良反應。結果提示補肺平喘方聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療AECOPD（肺腎陽虛證）療效確切，能夠有效改善患者臨床癥狀和陽性體征，調節血氣分析指標和異常的血常規指標，初步分析與降低血清SAA、hs-CRP、PCT水平有關。期待以后開展相關動物實驗研究，進一步驗證本方案治療AECOPD的作用機制。