乳腺癌的3種靶向藥

羅勤

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布全球最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，在癌癥分布類(lèi)型上，2020年乳腺癌新發(fā)病例數(shù)達(dá)226萬(wàn)人，首次超過(guò)肺癌（220萬(wàn)人），成為“全球第一大癌”。提到乳腺癌，就不得不提到人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2），它是迄今為止乳腺癌中研究較為透徹的基因之一。在全部的乳腺癌患者中，HER-2陽(yáng)性占20%～30%。

所謂HER-2陽(yáng)性，是指有過(guò)多HER-2蛋白出現(xiàn)在癌細(xì)胞表面。這些過(guò)量的HER-2蛋白猶如催化劑，會(huì)刺激癌細(xì)胞瘋狂地生長(zhǎng)和增殖，從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展更加兇險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，對(duì)于HER-2陽(yáng)性的患者，其腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約是HER-2陰性患者的2.7倍，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)約是HER-2陰性患者的5.3倍。HER-2基因既是臨床治療監(jiān)測(cè)的預(yù)后指標(biāo)，也是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個(gè)重要靶點(diǎn)。隨著研究的深入，已經(jīng)出現(xiàn)了多種針對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌的靶向藥。

曲妥珠單抗：開(kāi)啟了HER-2陽(yáng)性患者治療的新篇章

抗HER-2靶向藥物曲妥珠單抗（即赫賽汀）的研發(fā)成功，開(kāi)啟了HER-2陽(yáng)性患者治療的新篇章，此后HER-2陽(yáng)性不再是預(yù)后差的標(biāo)志。HER-2陽(yáng)性患者使用曲妥珠單抗治療后，通常用藥1年，生存期已經(jīng)和HER-2陰性的患者相同，23.4%的晚期乳腺癌患者生存時(shí)間超過(guò)5年。

目前國(guó)際各大乳腺癌治療指南均推薦，經(jīng)免疫組化檢查結(jié)果為“HER-2（+++）”，或者經(jīng)熒光原位雜交技術(shù)（FISH法）檢查結(jié)果為“HER-2擴(kuò)增”的患者可以使用此藥。此外，在乳腺癌輔助治療中，只要腫瘤>5毫米就可以使用此藥，晚期乳腺癌均需要持續(xù)抗HER-2治療。通常曲妥珠單抗治療劑量為：首次8毫克/千克體重，第二次6毫克/千克體重，每三周1次。

曲妥球單抗的主要不良反應(yīng)是心肌毒性，應(yīng)避免與蒽環(huán)類(lèi)藥物（如阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素）同時(shí)使用。用藥期間需定期監(jiān)測(cè)左心室功能，如做心臟超聲和心電圖。如果患者出現(xiàn)心功能下降超過(guò)15%，應(yīng)暫停用藥，待心功能恢復(fù)后繼續(xù)曲妥珠單抗治療;如果心功能不恢復(fù)或持續(xù)下降應(yīng)停止使用曲妥珠單抗，同時(shí)給予內(nèi)科治療。

曲妥珠單抗是經(jīng)靜脈用藥，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的輸注反應(yīng)（即發(fā)熱反應(yīng)，是由于藥物、雜質(zhì)、藥液溫度過(guò)低、藥液濃度過(guò)高、輸液速度過(guò)快等因素導(dǎo)致）和肺毒性。如果患者出現(xiàn)呼吸困難、休克等反應(yīng)，應(yīng)立刻停止輸注，給予對(duì)癥處理。此外，在使用藥物之前，患者還需要接受預(yù)處理，例如應(yīng)用地塞米松、退熱藥等。

妥妥雙靶：助使用曲妥珠單抗復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者再現(xiàn)生命輝煌

臨床實(shí)踐中，使用曲妥珠單抗的早期乳腺癌患者中，仍有20%左右會(huì)出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。于是“妥妥雙靶”在萬(wàn)眾期待中應(yīng)運(yùn)而生，2012年第一個(gè)HER-2二聚體抑制劑（帕妥珠單抗）被批準(zhǔn)與曲妥珠單抗聯(lián)合使用，即“妥妥雙靶”治療，能更好地控制乳腺癌。

研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)“妥妥雙靶”治療的晚期乳腺癌患者，其中位總生存時(shí)間達(dá)到57.1個(gè)月，較單用曲妥珠單抗者延長(zhǎng)16.3個(gè)月，隨訪至8年后仍有37%的晚期乳腺癌患者存活。“妥妥雙靶”治療在新輔助化療（是指在實(shí)施手術(shù)之前進(jìn)行化療，目的是使腫塊縮小、及早殺滅看不見(jiàn)的轉(zhuǎn)移細(xì)胞，以利于后續(xù)的手術(shù)）、輔助化療（更適合淋巴結(jié)陽(yáng)性、激素受體陰性的患者），以及晚期患者的救治中，均獲得更大收益。而且各項(xiàng)試驗(yàn)表明，二者聯(lián)合使用，毒性未見(jiàn)明顯增加。

有人說(shuō)“帕妥珠單抗是曲妥珠單抗的升級(jí)版”，這是不對(duì)的。事實(shí)上，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗作用于HER-2的不同抗原表位，二者在作用機(jī)制上互補(bǔ)，具有協(xié)同作用。

吡咯替尼：口服靶向藥，我國(guó)自主研發(fā)的抗HER-2治療之“國(guó)之利器”

吡咯替尼是一種口服、不可逆的抗HER-2靶向藥，同時(shí)還具有抗表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族其他成員的作用，如抑制HER-1、HER-4的活性。

吡咯替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，服用吡咯替尼的乳腺癌患者，其無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（18.1個(gè)月對(duì)比7.0個(gè)月），疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63.7%。由于擁有非常好的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，吡咯替尼也被稱(chēng)作“口服赫賽汀”，于2018年有條件批準(zhǔn)上市。值得驕傲的是，該藥為我國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥。

吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱，適用于治療HER-2陽(yáng)性、既往未接受或接受過(guò)曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。呲咯替尼的推薦劑量為400毫克，每日1次，餐后30分鐘內(nèi)口服，每21天為一個(gè)周期。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉，可發(fā)生于用藥的第2～15天，通常持續(xù)2～3天，通過(guò)暫停用藥、下調(diào)藥物劑量和對(duì)癥治療，多數(shù)的腹瀉可得到控制。