乳腺癌的3種靶向藥

羅勤

世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布全球最新癌癥數據顯示，在癌癥分布類型上，2020年乳腺癌新發病例數達226萬人，首次超過肺癌（220萬人），成為“全球第一大癌”。提到乳腺癌，就不得不提到人表皮生長因子受體-2（HER-2），它是迄今為止乳腺癌中研究較為透徹的基因之一。在全部的乳腺癌患者中，HER-2陽性占20%～30%。

所謂HER-2陽性，是指有過多HER-2蛋白出現在癌細胞表面。這些過量的HER-2蛋白猶如催化劑，會刺激癌細胞瘋狂地生長和增殖，從而導致疾病進展更加兇險。據統計，對于HER-2陽性的患者，其腫瘤復發風險約是HER-2陰性患者的2.7倍，遠處轉移風險約是HER-2陰性患者的5.3倍。HER-2基因既是臨床治療監測的預后指標，也是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個重要靶點。隨著研究的深入，已經出現了多種針對HER-2陽性乳腺癌的靶向藥。

曲妥珠單抗：開啟了HER-2陽性患者治療的新篇章

抗HER-2靶向藥物曲妥珠單抗（即赫賽汀）的研發成功，開啟了HER-2陽性患者治療的新篇章，此后HER-2陽性不再是預后差的標志。HER-2陽性患者使用曲妥珠單抗治療后，通常用藥1年，生存期已經和HER-2陰性的患者相同，23.4%的晚期乳腺癌患者生存時間超過5年。

目前國際各大乳腺癌治療指南均推薦，經免疫組化檢查結果為“HER-2（+++）”，或者經熒光原位雜交技術（FISH法）檢查結果為“HER-2擴增”的患者可以使用此藥。此外，在乳腺癌輔助治療中，只要腫瘤>5毫米就可以使用此藥，晚期乳腺癌均需要持續抗HER-2治療。通常曲妥珠單抗治療劑量為：首次8毫克/千克體重，第二次6毫克/千克體重，每三周1次。

曲妥球單抗的主要不良反應是心肌毒性，應避免與蒽環類藥物（如阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素）同時使用。用藥期間需定期監測左心室功能，如做心臟超聲和心電圖。如果患者出現心功能下降超過15%，應暫停用藥，待心功能恢復后繼續曲妥珠單抗治療;如果心功能不恢復或持續下降應停止使用曲妥珠單抗，同時給予內科治療。

曲妥珠單抗是經靜脈用藥，可能導致嚴重的輸注反應（即發熱反應，是由于藥物、雜質、藥液溫度過低、藥液濃度過高、輸液速度過快等因素導致）和肺毒性。如果患者出現呼吸困難、休克等反應，應立刻停止輸注，給予對癥處理。此外，在使用藥物之前，患者還需要接受預處理，例如應用地塞米松、退熱藥等。

妥妥雙靶：助使用曲妥珠單抗復發或轉移患者再現生命輝煌

臨床實踐中，使用曲妥珠單抗的早期乳腺癌患者中，仍有20%左右會出現腫瘤的復發或轉移。于是“妥妥雙靶”在萬眾期待中應運而生，2012年第一個HER-2二聚體抑制劑（帕妥珠單抗）被批準與曲妥珠單抗聯合使用，即“妥妥雙靶”治療，能更好地控制乳腺癌。

研究發現，經“妥妥雙靶”治療的晚期乳腺癌患者，其中位總生存時間達到57.1個月，較單用曲妥珠單抗者延長16.3個月，隨訪至8年后仍有37%的晚期乳腺癌患者存活。“妥妥雙靶”治療在新輔助化療（是指在實施手術之前進行化療，目的是使腫塊縮小、及早殺滅看不見的轉移細胞，以利于后續的手術）、輔助化療（更適合淋巴結陽性、激素受體陰性的患者），以及晚期患者的救治中，均獲得更大收益。而且各項試驗表明，二者聯合使用，毒性未見明顯增加。

有人說“帕妥珠單抗是曲妥珠單抗的升級版”，這是不對的。事實上，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗作用于HER-2的不同抗原表位，二者在作用機制上互補，具有協同作用。

吡咯替尼：口服靶向藥，我國自主研發的抗HER-2治療之“國之利器”

吡咯替尼是一種口服、不可逆的抗HER-2靶向藥，同時還具有抗表皮生長因子受體（HER）家族其他成員的作用，如抑制HER-1、HER-4的活性。

吡咯替尼的Ⅱ期臨床試驗結果表明，服用吡咯替尼的乳腺癌患者，其無進展生存期顯著延長（18.1個月對比7.0個月），疾病死亡風險降低63.7%。由于擁有非常好的Ⅲ期臨床試驗結果，吡咯替尼也被稱作“口服赫賽汀”，于2018年有條件批準上市。值得驕傲的是，該藥為我國自主研發的創新藥。

吡咯替尼聯合卡培他濱，適用于治療HER-2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發或轉移性乳腺癌患者。呲咯替尼的推薦劑量為400毫克，每日1次，餐后30分鐘內口服，每21天為一個周期。最常見的不良反應為腹瀉，可發生于用藥的第2～15天，通常持續2～3天，通過暫停用藥、下調藥物劑量和對癥治療，多數的腹瀉可得到控制。