新生兒B族鏈球菌侵襲性感染54例臨床分析

劉佳慧，劉彩霞，張穎，楊錦紅，金速速，李方去

1.溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 醫學檢驗中心，浙江 溫州 325027；2.溫州市中西醫結合醫院 檢驗科，浙江 溫州 325000

B族鏈球菌（group B streptococcus，GBS）是引起新生兒重癥肺炎、敗血癥及腦膜炎等嚴重感染性疾病的主要細菌性病原，早期早發型病死率達7.69%～8.11%，嚴重危害新生兒生命健康[1-2]。美國從20世紀70年代首次發現并報道GBS對新生兒的危害，并在2002和2010年制定了美國新生兒GBS感染防治指南，目前美國新生兒GBS感染率、病死率明顯下降[3]。我國對GBS感染的研究起步較晚，近年來隨著對疾病的認識判斷及實驗室對菌株鑒定水平的不斷提高，散發的病例報道逐漸增多，但缺乏新生兒GBS感染防治指南?，F對2014年1月至2020年6月溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院收治的54例確診為GBS侵襲性感染的新生兒的臨床資料進行回顧性分析，為臨床治療提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 以2014年1月至2020年6月溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院新生兒科收治的確診為GBS侵襲性感染的新生兒為研究對象，通過電子病案系統逐個查閱病歷。納入標準：臨床明確診斷GBS侵襲性感染的新生兒，且血液或腦脊液等無菌腔隙培養出GBS。排除呼吸道樣本（痰培養、咽拭子）培養GBS陽性新生兒。共納入54例病例，根據發病日齡，將新生兒GBS感染分為早發型感染組（發病日齡＜7 d）和晚發型感染組（發病日齡≥7 d）[4]。本研究獲得醫院倫理委員會批準（批號：2019-27）。

1.2 診斷標準

1.2.1 新生兒敗血癥：診斷標準參考中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定的新生兒敗血癥診斷標準[5]。

1.2.2 新生兒化膿性腦膜炎[6]：①臨床表現：體溫不穩定、精神差、拒奶、驚厥等；②顱內壓增高；③腦脊液常規：白細胞數＞20×106/L，蛋白含量，足月兒＞1.7 g/L，早產兒＞1.5 g/L，葡萄糖＜ 2.2 mmol/L（或低于當時血糖的40%）；④腦脊液細菌培養陽性或涂片可見細菌。符合①②③可臨床診斷，符合④可確診。

1.2.3 白細胞異常[5]：6 h～3 d≥30×109/L；≥ 3 d為≥20×109/L或任何日齡＜5×109/L。

1.2.4 血小板異常[6]：血小板計數＜100×109/L。

1.2.5 早產兒：胎齡在37 周以前出生的活產兒，低體質量是指出生體質量＜2.5 kg。

1.3 菌株的培養與鑒定 對新生兒的血液、腦脊液等無菌腔隙進行培養，用哥倫比亞血瓊脂平板、巧克力瓊脂平板進行培養。采用德國布魯克微生物快速鑒定質譜儀MALDI-TOF Biotype進行細菌鑒定，采用法國梅里埃VITEK2-COMPACT全自動細菌鑒定儀進行體外藥敏試驗。根據美國國家實驗室標準委員會（NCCLS）制定的標準判斷藥敏結果，所有操作嚴格遵照檢驗SOP執行。

1.4 統計學處理方法 應用SPSS25.0統計學軟件進行數據處理。正態分布計量資料以表示；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料分析

2.1.1 一般信息：54例新生兒中男25例，女29例；52例單胎兒，2例雙胎兒（系早產兒、自然分娩、早發型感染）；外院生產37例，本院生產17例；自然分娩35例，剖宮產19例；足月兒45例，早產兒9例；胎齡25～42周；早發型感染28例，晚發型感染26例；入院日齡7（0，28）d。GBS侵襲性感染新生兒占同期住院新生兒的0.25%（54/21 524）。血液樣本采集前，新生兒均未使用抗生素。

2.1.2 感染危險因素：28例早發型感染中7例早產，其中有2例超早產（＜27孕周），4例超低出生體質量兒；26例晚發型感染中3例早產，1例低出生體質量兒。早發型組宮內感染比例高于晚發型組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.1.3 臨床表現：GBS早發型感染的新生兒呻吟、氣促、發紺發病率高，GBS晚發型感染的新生兒發熱率高，差異均有統計學學意義（P＜0.05）。見表2。

2.1.4 并發癥：晚發型組合并化膿性腦膜炎比例高于早發型組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.2 實驗室檢查 ①外周血常規檢查：晚發型組入院時CRP升高（＞10 mg/L）比例大于早發型組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。②腦脊液常規檢查：25例化膿性腦膜炎新生兒白細胞計數均升高（＞30×106/L）且以中性粒細胞為主（20例中性粒細胞比率均＞60%），17例（68%）腦脊液蛋白均明顯升高（＞3 g/L），13例（52%）腦脊液糖蛋白均明顯減低（＜1.1 mmol/L）。③血液和腦脊液培養檢查：54例行血培養檢查，35例行腰穿檢查；36例僅在血液中檢出GBS，4例僅在腦脊液中檢出GBS，13例在血液和腦脊液樣本中同時檢出GBS。④血氣分析：代謝性酸中毒15例，低鈉血癥5例。

表1 54例GBS侵襲性感染新生兒感染危險因素比較[例（%）]

表2 54例GBS侵襲性感染新生兒臨床表現比較[例（%）]

表3 54例GBS侵襲性感染新生兒并發癥比較[例（%）]

表4 54例GBS侵襲性感染新生兒外周血指標比較[例（%）]

2.3 影像學檢查 54例患兒中23例影像學顯示異常，3例側腦溝間積液，11例側腦室擴張，4例顱內出血，4例室管膜下出血，1例腦積水。

2.4 體外藥敏試驗 54份菌株，均對青霉素、氨芐青霉素、萬古霉素、利奈唑胺100%敏感，對左旋氧氟沙星敏感80.8%，紅霉素敏感39.5%，氯林可霉素（克林霉素）敏感24%，四環素敏感8.9%。

2.5 治療和歸轉 確診后抗生素治療方案：青霉素+頭孢類抗生素14例（9例早發型，5例晚發型），青霉素+舒普生8例（6例早發型，2例晚發型），青霉素+萬古霉素+美羅培南9例（3例早發型，6例晚發型），青霉素+美羅培南11例（2例早發型，9例晚發型），青霉素+萬古霉素8例（5例早發型，3例晚發型），萬古霉素+美羅培南1例（晚發型），頭孢類抗生素+萬古霉素1例（晚發型），頭孢類抗生素+美羅培南1例（晚發型），1例于出生后1 h死亡未能及時行抗生素治療。治療中有18例使用地塞米松，6例靜脈注射丙種球蛋白，9例用甘露醇針。經綜合治療，47例治愈出院，4例未愈出院（2例預后差，并發癥多，家屬放棄治療；1例病情好轉后家屬要求轉院至上級醫院繼續治療，1例治療后新生兒臨床表現無緩解且考慮預后較差，家屬放棄治療要求出院），3例死亡（均為早發型），病死率5.5%（3/54）。平均住院時長（25.5±15.6）d，其中合并化膿性腦膜炎患者平均住院時長（39.1±25.4）d。

3 討論

GBS是一種β溶血的革蘭陽性鏈球菌，帶菌女性妊娠期間免疫能力下降，使得GBS通過產道上行擴散至子宮、胎膜，可能引起子宮內膜炎及泌尿系統感染等，也可能引起胎兒發育不良、早產、晚期流產及胎膜早破等，也可垂直傳播導致新生兒感染，引起新生兒GBS敗血癥[7-8]。新生兒早發型感染易合并肺炎、氣胸，晚發型感染易合并腦膜炎[9-10]。本研究中早發型感染組以發紺、呻吟、氣促及發熱為主要癥狀，易合并肺炎，少數合并化膿性腦膜炎；晚發型感染組以發熱、喂養差為首發癥狀，易合并化膿性腦膜炎。本研究結果顯示早發型和晚發型GBS侵襲性感染在臨床表現及并發癥方面均有差異，有助于臨床早期識別GBS感染。

國外研究認為早發型GBS感染高危因素包括出生胎齡＜37周、胎膜早破＞18 h、母親產褥期發熱＞38 ℃、前一胎有GBS感染史、母孕期有GBS菌尿癥等[11]。妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）可能會影響新生兒非特異性免疫功能，若妊娠期血糖控制不理想，則可能造成新生兒免疫功能低下[12]。本研究顯示宮內感染是早發型組GBS感染的高危因素；早發型感染新生兒中GDM 7例（7/28，25%），提示GDM可能是引起新生兒早發型感染的重要因素，建議GDM孕婦應積極控制妊娠期血糖水平；死亡的3例新生兒（早發型）母親均有一項或多項圍產期危險因素，提示孕婦圍產期有危險感染史可能是早發型感染死亡的重要因素。

在美國，GBS是圍產期嚴重感染性疾病的主要致病菌之一，已將其作為孕期常規檢查項目之一[13]。 2010年美國疾病控制與預防中心（CDC）修訂指南建議，孕35～37周的孕婦需進行陰道和直腸GBS篩查，GBS定植者在產程開始或胎膜破裂時應使用抗生素預防治療（IAP）[14-15]。我國孕晚期孕婦GBS定植率為3.5%～32.4%，產前孕婦GBS定植者其新生兒攜帶率高達65%[16-17]。本研究顯示僅3例孕婦GBS篩查陽性（37例外院生產的孕婦29例無GBS篩查記錄），考慮我國目前并非所有醫院均有條件開展GBS篩查工作，加上人口的流動，以及早產等因素導致部分圍產期孕婦未能及時行GBS篩查，提示存在漏檢、假陰性的可能；其中1例（1/3）孕婦于產后血培養、尿培養均檢出GBS，患兒出生后發病迅速，最終死亡，提示孕婦GBS定植對新生兒危害極大，臨床應引起重視。ZIMMERMANN等[18]研究認為IAP使新生兒早發型GBS感染降低80%，但對晚發型發病率無影響，可能與晚發型GBS感染由母親GBS長期定植、母乳喂養有關。HEATH等[19]研究發現約42%的早發型感染病例發生在出生時健康的足月兒中，且大部分晚發型感染患兒沒有上述提到的任何危險因素。本研究顯示胎膜早破、羊水污染、母親產時發熱＞38 ℃兩組差異無統計學意義，一方面考慮IAP的干預治療，另一方面也提示了這些危險因素作為預測新生兒GBS侵襲性感染的發生顯然是不夠的。本研究結果顯示血液非特異性檢查，對早發型新生兒GBS侵襲性感染陽性預測價值不高，入院時CRP升高（＞10 mg/L） 可能對晚發型感染的早期預測及診斷有價值。血培養是診斷敗血癥的金標準，但敏感度低，培養條件苛刻，取血量少易導致假陰性結果[5]。本研究中腦脊液培養檢出GBS但血培養陰性的4例新生兒，可能存在血培養假陰性結果。新生兒在血液樣本采集前均未使用抗生素，腦脊液的采樣一般在臨床診療過程根據病情需求采集，本研究中8例腦脊液培養陰性診斷化膿性腦膜炎的新生兒可能由于抗生素的使用導致假陰性結果。

CLSI推薦GBS感染經驗性使用青霉素抗菌性治療[20]。本研究藥敏結果顯示，54 份菌株對萬古霉素、青霉素、氨芐青霉素、利奈唑胺均敏感，因此依舊推薦臨床將青霉素作為首選用藥。本研究中25例合并化膿性腦膜炎新生兒所選抗生素均逐步升級為萬古霉素或聯合其他抗生素抗感染，考慮可能與部分藥物通過血腦屏障功能差有關。

綜上，根據新生兒GBS侵襲性感染的臨床特點，結合實驗室檢查，盡早識別，經驗性用藥、合理選擇敏感抗生素足療程治療，必要時聯合用藥，有效降低新生兒發病率和病死率。建議臨床重視孕婦的圍產期危險因素，加強孕婦圍產期的GBS普遍篩查，及時對GBS定植的孕產婦產時予以抗生素預防治療，以減少宮內感染，降低新生兒GBS感染風險。本研究局限性在于樣本量少，僅限于本地區，需擴大樣本數據量，為臨床診療提供更準確的數據。